אימטיניב (גליבק) Glivec ואינטראקציות (השפעה הדדית) בין תרופות
03/12/2009מקור המאמר: מקור המאמר בעברית: E-med ערוץ החדשות הרפואיות של ישראל
מטבוליזם של אימטיניב
הפירוק העיקרי של אימטיניב למטבוליט הפעיל שלו, N-Demethylated Piperazine, וכן למגוון מטבוליטים בלתי-פעילים, ע"י איזואנזים CYP3A4 ממשפחת ציטוכרום P450. למטבוליט הפעיל הנ"ל פוטנטיות הדומה לתרופה המקורית, עם שטח פיזור מתחת לגרף (AUC) של כ-15% מ-AUC של התרופה המקורית. מחצית החיים לפינוי תרופת האב והמטבוליט הפעיל, בעקבות מתן פומי בנבדקים בריאים, עומד על 18 ו-40 שעות, בהתאמה.
השפעה מעכבת של אימטיניב על ציטוכרום P450
אנזימי ציטוכרום P450, כולל CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 ו-CYP2C19, משחקים תפקיד מינורי במטבוליזם של אימטיניב. בנוסף, מחקרים בנושא אנזימים מיקרוזומליים כבדיים, מצאו כי אימטיניב הוא מעכב תחרותי פוטנטי של איזואנזים CYP3A4/5, CYP2D6, וכן CYP2C9. לפיכך, קיימות אינטראקציות אפשריות עם אימטיניב, ויש להיזהר בטיפול בתרופה זו עם תרופות אחרות, להן מטבוליזם התלוי באיזואנזימים אלו, או תרופות המשפיעות על אנזימים אלו.
תרופות המשפיעות על ריכוזי אימטיניב בפלזמה
אצטאמינופן
אצטאמינופן הוא סובסטרט של CYP3A4, ואימטיניב מעכב את גלוקורונידאציה ברמות תרפואיטיות. לפיכך, חשיפה סיסטמית לאצטאמינופן צפויה להיות גבוהה יותר, בטיפול משולב עם אימטיניב.
בספרות תועד מקרה תמותה של חולה שטופל באימטיניב, שנטל גם אצטאמינופן בשל חום. המטופל לקח חלק במחקר בשלב II שבחן את הטיפול באימטיניב בחולים עם Chronic Myelogenous Leukemia (CML) חיוביים לכרומוזום פילדלפיה (Ph+), בשלב המואץ. החולה הלך לעולמו 11 ימים לאחר התחלת הטיפול באימטיניב.
לאור הנתונים המוגבלים בנושא, יש להזהיר חולים להגביל את השימוש בתרופות ללא מרשם רופא, ומרשמים לתרופות הכוללים אצטאמינופן, ולהימנע משימוש באצטאמינופן בזמן טיפול באימטיניב. במידה ומתקבלת ההחלטה לטפל באצטאמינופן בחולים המטופלים באימטיניב, מומלץ לנקוט משנה זהירות.
יש לעקוב אחר החולה ולהתאים את המינון, במידת הצורך. יש לשקול הפסקת הטיפול במקרה של אינטראקציה בעלת משמעות קלינית, כאשר התאמת המינון אינה יעילה.
וורפרין
לא נערכו מחקרים רשמיים להערכת האינטרקאציה האפשרית בין אימטיניב וורפרין (Coumadin), או לקביעת השינויים הדרושים במינון הטיפול בוורפרין, בחולים המטופלים באימטיניב.
חולה שלקח חלק במחקר בשלב II בנושא אימטיניב בחולי CML, חיוביים לכרומוזום פילדלפיה, בשלב הכרוני, לאחר כישלון טיפול באינטרפרון-אלפא, פיתח דימום מוחי ודימום ממערכת השתן, בזמן טיפול באימטיניב במינון 400 מ"ג ביום, בשילוב עם וורפרין (לא ידוע מה היה המינון). למרות שהארכה משמעותית של זמן פרותרומבין עשויה לנבוע מעליה במינון וורפרין מספר ימים לפני אירוע הדימום, לא ניתן לשלול אפשרות של אינטרקאציה בין התרופות.
באופן תיאורטי, מאחר שהמטבוליזם של וורפרין תלוי באיזואנזים CYP2C9 ו-CYP3A4, אימטיניב עשוי להעלות את ריכוזי וורפרין בפלזמה. בנוסף, מאחר שמחקרים מעבדתיים מצאו כי הן אימטיניב והן וורפרין, מאוד קשורים לחלבונים (95% ו-99%, בהתאמה), ייתכן ניתוק ברמת הקישור לחלבון. לכן, מומלץ לחולים הזקוקים לטיפול בנוגדי-קרישה, לקבל טיפול בהפרין בעל משקל מולקולרי נמוך (LMWH) או הפרין סטנדרטי. יש לעקוב מקרוב אחר מדדי הקרישה במידה ומחליטים להפסיק את הטיפול בוורפרין, במטופלים באימטיניב, מאחר שייתכן ויש מקום להתאים את המינון.
סימבסטטין
מתוצאות מחקר שכלל 20 חולי CML עם Ph+, עולה כי טיפול באימטיניב במינון 400 מ"ג ביום, העלה משמעותית את ממוצע Cmax ו-AUC של סימבסטטין (סובסטרט של CYP3A4), בשיעור של פי 2 ופי 3.5, בהתאמה, בהשוואה לטיפול בסימבסטטין בלבד. אימטיניב הביא לירידה משמעותית בפינוי הכולל של סימבסטטין מהפלזמה, עם ירידה של 70% בממוצע. יתרה מזאת, זמן מחצית החיים של סימבסטטין התארך מ-1.4 שעות ל-2.7 שעות. מנגד, המדדים הפרמקוקינטיים של אימטיניב לא הושפעו בעקבות טיפול בסימבסטטין. ממצאים אלו מעלים את האפשרות שטיפול באימטיניב מעכב את פעילות איזואנזים CYP3A4.
לאור הממצאים הללו, מומלץ להיזהר בטיפול באימטיניב עם סובסטרטים של CYP3A4, בעיקר אלו בעלי חלון תרפואיטי צר (דוגמאת Cyclosporineאו Pimozide).
לבותירוקסין
במחקר אחד דווח על תסמיני היפותיירואידיזם ב-8 חולים שעברו תיירואידקטומי, במהלך טיפול באימטיניב, שדרשו טיפול מוגבר בתחליפי לבותירוקסין. כל המטופלים, פרט לאחד, טופלו באימטיניב בגלל Medullary Thyroid Carcinoma (MTC). החולה האחרון טופל באימטיניב בעקבות גידול מסוג GIST. כל 8 המטופלים טופלו בלבותירוקסין במינון שנע בין 100 ו-225 מיקרוגרם ביום, והיו מאוזנים לפני התחלת הטיפול באימטיניב.
במדידות חוזרות נמצאו רמות TSH מוגברות לאחר התחלת טיפול אימטיניב במינונים שנעו בין 400 ל-800 מ"ג ביום.בממוצע, רמות TSH עלו מ- 384% ± 228%של הגבול העליון, בעוד שרמות תירוקסין חופשי (fT4)
ו-fT3 ירדו בממוצע ב-59% ± 17% של הגבול העליון, ו-63% ± 4% של הגבול העליון, בהתאמה. מנגד, 3 חולים אחרים עם Thyroid in situ, נותרו מאוזנים לאחר התחלת טיפול באימטיניב במינונים שנעו בין 600 ל-800 מ"ג ביום. אותם 3 חולים טופלו באימטיניב בעקבות MTC. חציון הגיל של 11 מטופלים עמד על 54 שנים (בטווח שבין 33-72 שנים), ומשך הטיפול הממוצע באימטיניב עמד על 6 חודשים.
בשלושה מהחולים שעברו תיירואידקטומי, חלה נסיגה בהיפותיירואידיזם, בעקבות עליה הדרגתית בטיפול בלבותירוקסין לממוצע של 206% מהמינון לפני הטיפול באימטיניב. יתר 5 החולים שעברו תיירואידקטומי הפסיקו את הטיפול באימטיניב לפני שניתן היה להעלות מספיק את מינון הטיפול בלבותירוקסין, בשל תלונות של חולשה, אנורקסיה, בחילות ובצקת.
למרות שהמנגנון המדויק האחראי לשינויים אלו אינו ידוע, הנתונים תומכים בהשפעה של אימטיניב על המטבוליזם של לבותירוקסין דרך אינדוקציה של UGT (Uridine Diphosphate-Glucuronosyltransferase).
בהתבסס על הממצאים הללו, ייתכן שיש להעלות את מינון הטיפול בתחליפי לבותירוקסין לפחות פי 2, לפני התחלת טיפול באימטיניב, ולעקוב מקרוב אחר טיפול אימטיניב בחולים עם היפותיירואידיזם.
תרופות שעשויות להשפיע על ריכוז אימטיניב בפלזמה
מאחר שהאיזואנזים הכבדי העיקרי האחראי למטבוליזם של אימטיניב הוא CYP3A4, מומלץ להיזהר בטיפול באימטיניב עם מעכבים של אותו איזואנזים (דוגמאת Ketoconazole, Itraconazole, Erythromycinו-Clarithromycin). מעכבי CYP3A4 מביאים לעליה בריכוזי אימטיניב, ע"י הורדת המטבוליזם שלו. לדוגמא, בנבדקים בריאים המטופלים במנה בודדת של קטוקונאזול, בשילוב עם אימטיניב, חלה עליה משמעותית בחשיפה לאימטיניב (עליה ממוצעת ב-Cmax ו-AUC של 26% ו-40%, בהתאמה). לא נערכו מחקרים רשמיים אחרים בשילוב עם מעכבים אחרים של CYP3A4.
בדומה, חומרים המעודדים את פעילות CYP3A4 (דוגמאת דקסמתאזון, Phenytoin, Carbamazepine, Rifampin, Phenobarbital, או יבלות יוחנן), עשויים להביא לירידה משמעותית בריכוזי אימטיניב, ע"י הגברת המטבוליזם שלו. לדוגמא, בחולים עם הישנויות של Malignant Glioma ו-Meningioma, המטופלים באימטיניב, בשילוב עם תרופות אנטי-אפילפטיות המעודדות את פעילות האנזים (דוגמאת Carbamaezpine, Phenobarbital, Phenytoin), זוהו ערכים נמוכים בהרבה של AUC, Cmax וזמן מחצית חיים של אימטיניב, בהשוואה לחולים שטופלו באימטיניב ביחד עם תרופות אנטי-אפילפטיות, שאינן משפיעות על האנזים (דוגמאת Valproic Acid, Gabapentin, Lamotrigine). למעשה, ניתן היה להגיע למינון מקסימלי של 800 מ"ג של אימטיניב, בחולים שטופלו בתרופות שאינו מעודדות את פעילות האנזים, אך לא בחולים שטופלו בתרופות אנטי-אפילפטיות המעודדות את פעילות CYP3A4.
יבלות יוחנן
במחקר שכלל 12 נבדקים בריאים, נמצא כי מינון של 300 מ"ג של יבלות יוחנן, שניתן 3 פעמים ביום, הביא לעליה משמעותית של 44% בפינוי של אימטיניב במינון 400 מ"ג ביום. בנוסף, יבלות יוחנן הביאו לירידה של 30% ב-AUC של אימטיניב. יתרה מזאת, יבלות יוחנן הביאו לירידה משמעותית בזמן מחצית החיים (מ-12.8 שעות ל-9 שעות) ו-Cmax (מ-2.2 מיקרוגרם למ"ל ל-1.8 מיקרוגרם למ"ל) של אימטיניב. נתונים אלו מעלים את האפשרות שיבלות יוחנן מביאות לאינדוקציה של CYP3A4.
ריפאמפין
טיפול מוקדם במספר מינונים של ריפאמפין, ב-14 נבדקים בריאים, ולאחריו מנה בודדת של אימטיניב, הביא לעליה פי 3.8 בפינוי של אימטיניב, עם ירידה ממוצעת משמעותית במדדי Cmax, AUC (0-24) ו-AUC (0-∞) של 54%, 68% ו-74%, בהתאמה.
במקרים בהם יש אינדיקציה לטיפול בריפאמפין או תרופות אחרות המעודדות את פעילות CYP3A4, יש לשקול טיפול בתרופות אחרות, עם השפעה קטנה יותר על האנזים. אחרת, יש להעלות את מינון אימטיניב ב-50% לפחות, ולעקוב מקרוב אחר התגובה הקלינית, בחולים המטופלים באימטיניב, עם תרופות דוגמאת ריפאמפין.
לסיכום, כאשר טיפול באימטיניב משולב עם תרופות המוגדרות כסובסטרטים (Substrates), ייתכן שתהיה עליה בריכוז הסובסטרט בפלזמה. כאשר אימטיניב משולב עם טיפול בתרופות המוגדרות כמעכבים (Inhibitors), עלולה להיות עליה בריכוזי אימטיניב בפלזמה. מנגד, שילוב אימטיניב עם תרופות המוגדרות כמזרזות (Inducers), עשוי להביא לירידה בריכוזי אימטיניב בפלזמה. מצורפות טבלאות של תרופות להן אינטראקציה אפשרית עם אימטיניב.
יש לשקול אינטראקציות בין-תרופתיות אפשריות, בכל טיפול המשלב אימטיניב. יש לשים לב ולעקוב אחר המדדים החשובים, ולהתאים את המינונים במידת הצורך. יש לשקול הפסקת הטיפול בכל מקרה של אינטראקציה משמעותית, כאשר התאמת המינון אינה יעילה דיו.
Appendix 1. Drugs known to be metabolized by CYP450 isoenzyme 2D6*
|
CYP450 isoenzyme
|
Substrates
|
Inhibitors
|
Inducers
|
|
CYP2D6
|
· Antidepressants (e.g., amitriptyline, clomipramine, desipramine, imipramine, paroxetine, venlafaxine, fluvoxamine, fluoxetine, bupropion)
· Antipsychotics (e.g., haloperidol, perphenazine, risperidone, thioridazine, chlorpromazine)
· Antiemetics (e.g., ondansetron)
· Beta-blockers (e.g., carvedilol, metoprolol, propafenone, timolol, propranolol)
· Antiarrhythmics (e.g., flecainide, lidocaine, mexiletine)
· Analgesics (e.g., codeine, oxycodone, tramadol, morphine, meperidine)
· Dextromethorphan
· Antihistamines (e.g., chlorpheniramine, loratadine)
· Delavirdine
· Methadone
|
· Amiodarone
· Celecoxib
· Antidepressants (e.g., fluoxetine, paroxetine, desipramine, fluvoxamine)
· Antipsychotics (e.g., haloperidol, fluphenazine, chlorpromazine, perphenazine, thioridazine)
· Quinidine
· Ritonavir
· Antineoplastics (e.g., vinblastine, vincristine, vinorelbine, doxorubicin)
· Methadone
· Codeine
· Ranitidine
· Terbinafine
|
· Dexamethasone
|
* Not a complete list
Appendix 2. Drugs known to be metabolized by CYP450 isoenzyme 2C9*
|
CYP450 isoenzyme
|
Substrates
|
Inhibitors
|
Inducers
|
|
CYP2C9
|
· NSAIDS (e.g., ibuprofen, diclofenac, meloxicam, piroxicam, celecoxib)
· Certain Angiotensin II Blockers (e.g., losartan, irbesartan)
· Oral Hypoglycemics (e.g., tolbutamide, glipizide, glyburide, rosiglitazone)
· Phenytoin
· Warfarin
· Tamoxifen
· Fluvastatin
· Torsemide
|
· Antidepressants (e.g., paroxetine, sertraline, fluvoxamine)
· Antiinfectives (e.g., sulfamethoxazole, trimethoprim, fluconazole, isoniazid)
· Certain HMG-COA Reductase Inhibitors (e.g., lovastatin, fluvastatin)
· Amiodarone
· Teniposide
· Cimetidine
· Zafirlukast
· Probenecid
· Phenylbutazone
· Clopidogrel (at high concentrations in vitro)
· Voriconazole
|
· Rifampin
· Secobarbital
|
NSAIDS= non-steroidal antiinflammatory drugs
* Not a complete list
Appendix 3. Drugs known to be metabolized by CYP450 isoenzyme 3A4/5*
|
CYP450 isoenzyme
|
Substrates
|
Inhibitors
|
Inducers
|
|
CYP3A4
|
· Certain Macrolide Antibiotics (e.g., clarithromycin, erythromycin)
· Antiarrhythmics (e.g., quinidine)
· Benzodiazepines (e.g., alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam)
· Immunomodulators (e.g., cyclosporine, tacrolimus [FK506], sirolimus)
· Antivirals (e.g., indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir)
· Antihistamines (e.g., chlorpheniramine, astemizole)
· Certain Calcium Channel Blockers (e.g. amlodipine, diltiazem, felodipine, nifedipine, nisoldipine, verapamil)
· Certain HMG-COA Reductase Inhibitors (e.g., atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin)
· Oral Contraceptives
· Analgesics (e.g., acetaminophen, codeine)
· Antineoplastics (e.g., taxol, vincristine, irinotecan)
· Tamoxifen
· Warfarin
· Sildenafil
· Zolpidem
· Methadone
· Caffeine
· Dextromethorphan
· Clopidogrel
|
· Antivirals (e.g., delavirdine, indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir)
· Antifungals (e.g., ketoconazole, itraconazole, fluconazole, voriconazole
· Certain Macrolide Antibiotics (e.g., erythromycin, clarithromycin, troleandomycin)
· Certain Fluoroquinolones (e.g., ciprofloxacin, norfloxacin)
· Antidepressants (e.g., fluvoxamine, nefazodone, norfluoxetine)
· Amiodarone
· Cimetidine
· Diltiazem
· Mifepristone
· Grapefruit Juice
· Isoniazid
|
· Antivirals (e.g., efavirenz, nevirapine)
· Rifampin
· Rifabutin
· Anticonvulsants (e.g., carbamazepine, phenytoin)
· Barbiturates (e.g., phenobarbital)
· Glucocorticoids (e.g., dexamethasone)
· Oral Hypoglycemics (e.g., pioglitazone, troglitazone)
· St. John’s Wort
|
* Not a complete list