ביולוגיה של הגיסט (GIST)

1. מבוא

גידולים ברקמת החיבור של מערכת העיכול (Gastrointestinal stromal tumors), או בשמם האחר גידולי גיסט (GISTs), שייכים לקבוצה של סוגי סרטן המכונים סרקומות של רקמות רכות. סרקומות הן סוג נדיר של סרטן שעלול להתפתח ברקמות חיבור – בעצמות, בשרירים, בשומן, בעצבים, בכלי דם ובסחוס. סרקומות נגזרות מקבוצה כללית של תאים המוכרים כ"תאי מזנכימה".  בניגוד אליהן, רוב סוגי הסרטן ה"נפוצים", כגון סרטן ריאות, סרטן העור וסרטן הערמונית, נגזרים מסוג אחר של תאים, המוכרים כ"תאי אפיתל", התאים המרפדים את אבריו הרבים של הגוף.

מדוע חשובה הבחנה זו ? 

משום שקרצינומות וסרקומות מתנהגות ומטופלות אחרת. סרקומות הרבה פחות שכיחות מקרצינומות. כתוצאה מכך ישנם מעט אונקולוגים המתמחים בטיפול בסרקומות, באופן יחסי. על אף שההיארעות המדויקת עדיין אינה ברורה לחלוטין. בישראל, הערכות מדברות על עשרות בודדות של אנשים הלוקים בגיסט (GIST), ובארה"ב האירעות נאמדת בטווח שבין 3,000 – 5,000 אנשים הלוקים בגיסט (GIST) מידי שנה.

כ- 40% – 70% ממקרי הגיסט (GIST) מקורם בקיבה, 20% – 40% מקורם במעי הדק ו- 5% – 15% מקורם במעי הגס ובפי הטבעת. ניתן למצוא מקרים של סרטן מסוג גיסט (GIST) גם בושט (קטן מ- 5%), ולעתים, מתפתח הגיסט (GIST) מחוץ למערכת העיכול, בחלל הבטן.

סרטן גיסט (GIST) מתפשט לרוב מהאתר המקורי (הראשוני) למיקומים מרוחקים. במקרה זה, גידולים אלה מכונים גרורות. כאשר גידולי גיסט (GIST) מפתחים גרורות, הם לרוב נודדים לכבד, או לצפק. ישנם גם מקרים בהם הגרורות מגיעות לקשרי הלימפה ולריאות, אך אלה נדירים. לרוב קשה יותר לטפל בגרורות מאשר בגידולים המקוריים. כאשר גיסט (GIST) מתפשט לכבד, הגידולים בכבד הופכים להיות גידולי גיסט (GIST), ולא סרטן הכבד. גרורות של גיסט (GIST) בכבד נגזרות לרוב מתאי גיסט (GIST) ויש לטפל בהם ככאלה. סרטן כבד הוא סרטן שונה לחלוטין, שמקורו בכבד.

2. תסמינים

גידולי גיסט מספיקים לגדול די הרבה עד לאבחונם. לרוב, הגידולים הראשוניים אינם כוללים סימפטומים רבים. לכן, ייתכן ריבוי של גידולים גרורתיים. סרטן מסוג גיסט (GIST) מתגלה בדרך כלל במהלך ניתוח חרום בעקבות ניקוב בלתי צפוי במערכת העיכול, ודימום שנוצר כתוצאה ממנו. להלן הסימפטומים השכיחים ביותר בגילוי ראשוני של גידולי גיסט:

– אי נוחות או כאבים לא ברורים בבטן.
– קיומו של גוש נמוש בבטן.
– תחושת מלאות באזור הבטן.
– יתכנו סימפטומים משניים: בחילות, הקאות, איבוד משקל, אנמיה וכו'.

על אף שהשימוש הראשון במונח גיסט (GIST), נעשה בשנת 1983 (על ידי Mazur and Clark), התגלית של Hirota בשנת 1998, על פיה גידולי גיסט (GIST), עשויים להכיל מוטציות בגן C-Kit, סימנה את תחילתה של הבנה חדשה וסיווג מחדש של סרקומות במערכת העיכול. עד שנת 2000, גידולי גיסט (GIST) סווגו כסוג אחד מיני רבים של סרקומות ברקמות רכות (STS), לרבות גידולים אשר מקורם בשריר החלק (המוכרים יותר כ"ליומיוסרקומה", וכן כ"ליומיומה" או "ליומיובלסטומה") או בתאי רכס עצבי (לדוגמה, "שוואנומה", או גידולים במעטפות עצבים). רוב הגידולים שאובחנו בעבר כגידולים של מערכת העצבים האוטונומית במערכת העיכול (GANTs), מסווגים כעת כגידולי גיסט,  ומכילים מוטציות KIT זהות לאלה של גיסט (GIST). מה שמבדיל בין אבחון של גיסט (GIST) לאבחון של סרקומות של רקמות רכות, אינו רק תיאור המיקום של הגידול, כי אם גם הגורם הנוסף של בדיקת CD117) KIT) חיובית (על אף שאחוז קטן של גידולי גיסט הם שליליים בבדיקת ה- KIT). לרוב חולי הגיסט (GIST) בדיקת CD34 חיובית ובדיקת דסמין (Desmin) שלילית.

KIT חיובי ? Desmin שלילי ? מה המשמעות של כל זה ?

ובכן, אחת הדרכים הטובות ביותר לזהות את סוג התא הסרטני (פרט לבדיקת התא מתחת למיקרוסקופ), היא לקבוע אילו חלבונים מייצר התא. ישנן בדיקות מיוחדות המאפשרות לפתולוג לבצע זאת, בעיקר זו הבודקת אם התא יקשור אליו נוגדנים של החלבון הנתון. לכן, "בדיקת KIT חיובית" משמע שהתא מייצר את החלבון "KIT", "בדיקת  Desmin שלילית", משמע שהתא אינו מייצר את החלבון "Desmin".

לאור התפתחותם של טיפולים יעילים חדשים בתחום הגיסט (GIST), חשוב ביותר שמטופלים בעלי סרקומות של רקמות רכות במערכת העיכול יקפידו לבצע בדיקה על גבי זכוכית נושאת של הגידולים, לבדיקת הימצאות  (KIT (CD117 אשר תבוצע על ידי פתולוג המתמחה בגיסט (GIST) וב – KIT. ייתכן שחלק מהמטופלים (אולי מרביתם) שברשותם דוחות פתולוגיים אשר נערכו לפני שנת 2001 חושבים שהם סובלים מליומיוסרקומה, ליומיומה, ליומיובלסטומה או GANT, כאשר למעשה הבדיקות הפתולוגיות שלהם מעולם לא נבדקו להימצאות KIT, והם בעצם סובלים מגיסט (GIST).

בעבר האמינו כי גידולי גיסט (GIST) נבעו מתאי שריר חלק של מערכת העיכול. התגלית שגיסט (GIST) מבטא את החלבון KIT סייעה להבין כי מקורם של גידולי גיסט (GIST) אינו בשריר החלק. כיום נהוג לחשוב שגידולי גיסט (GIST) נובעים מתאי גזע המתמיינים לתאי כחל בין רקמתיים (Interstitial Cells of Cajal) או לחילופין, ישירות מתאי כחל בין רקמתיים. תאי כחל הם "הקוצבים" של מערכת העיכול (ICCs). הם נקראים כך על שם ביולוג ספרדי בעל שם, מומחה למיקרוסקופיה בשם Cajal. תאי כחל הם אלה הממריצים את תנועת מערכת העיכול (התכווצויות). תנועות אלה ('תנועת המעיים') הן גלי ההתכווצות הדוחפים החוצה את המזון המעוכל דרך המעיים.

המחקרים, ואפילו התנאים הקליניים בתחום הגיסט (GIST) מתקדמים במהירות רבה. המידע המוצג באתר אינטרנט זה לוקט ממקורות אמינים ומדויק לזמן כתיבתו. עם זאת, הכותבים אינם אנשי רפואה מקצועיים ואין להשתמש במידע המוצג כתחליף להתייעצות עם רופא המתמחה בגיסט (GIST).

גיסט (GIST) הוא סוג כה נדיר של סרטן ומעטים הרופאים שטיפלו בו בעבר. צוות רופאים מיומן המתמחה בגיסט (GIST) בבתי חולים ומרכזי טיפול המתמחים בסרקומות יהיו בעלי ניסיון רב יותר בטיפול בגיסט (GIST). הדבר נכון במיוחד לגבי בתי חולים שביצעו בעבר, או המבצעים כיום, מחקרים קליניים הכוללים את התרופות גליבק (Gleevec), סוטנט (Sutent) ורגורפיניב (Regorafenib) – תרופה הנמצאת בשלבי מחקר מתקדמים ועל פי ההודעה לעתונות שפורסמה על ידי החברה ב – 2012 מיועדת לטיפול בגיסט (GIST). צוותים רפואיים אלה  פגשו הרבה יותר מטופלי גיסט (GIST), מכירים טוב יותר את צורכיהם הייחודיים, את אפשרויות הטיפול, את אופן ניהול תופעות הלוואי, את שיקולי הניטור וכיצד לפעול במקרה שהטיפול הראשוני נכשל.

3. גנים וביטוי חלבונים

הגנום האנושי כולל כ-30,000 גנים שונים. כל אחד מהגנים הללו נמצא בדנ"א של כל תא בגוף. כאשר הגנים "מבוטאים", הם "אומרים" לתא לייצר סוגים מסוימים של חלבונים. חלק מהחלבונים הללו משמשים לתקשורת עם תאים/גנים אחרים. תאים משתמשים ב"קולטנים", או "רצפטורים" (ובשיטות אחרות) כדי "להקשיב" למסרי החלבון של תאים אחרים. קולטנים אלה מיוצרים בהתאם להוראות שמספק הגן המתאים בתוך אותו תא.

4. אונקוגנים וגנים מדכאי גידול

התגלית החשובה ביותר בתחום המחקר הבסיסי על סרטן היא שתאים סרטניים הם בעלי מוטציות בגנים מסוימים, המכונים "אונקוגנים" ו"גנים מדכאי גידול". Harold Varmus ו-Michael Bishop גילו את האונקוגן הראשון בשנת 1976, וזכו בפרס נובל הודות תגלית זו. מאז, התגלו אונקוגנים רבים, כולל "kit".
אונקוגנים הם גנים המעורבים בעידוד או בוויסות גידול התא. כאשר הם נושאים מוטציה, אלה הגנים התורמים או הגורמים ליצירת הסרטן. אונקוגן המתפקד בצורה תקינה (שאינו נושא מוטציה) נקרא "פרוטו-אונקוגן". כאשר הוא נושא מוטציה ומעורב בסרטן, הוא נקרא "אונקוגן". התפקיד הרגיל של פרוטו-אונקוגנים הוא מסלול איתות תאי. דרך מסלול זה מקבלים התאים את האיתות לעבור מיטוזה (חלוקה) או אפופטוזה (מוות תאי מתוכנן).
גנים מדכאי גידול מעורבים בעיכוב גידול התא. מוטציות המעכבות או מבטלות גנים מדכאי גידול תורמות לסרטן. ניתן להשוות אונקוגנים וגנים מדכאי גידול למכונית. בתאים סרטניים, אונקוגנים פועלים כמו דוושת דלק תקועה, וגנים מדכאי גידול פועלים כמו בלמים הרוסים. נראה כי C-kit הנו האונקוגן הדומיננטי בסרטן גיסט. למעשה, במידה מסוימת, נדמה כי הגיסט הוא סרטן מאוד פשוט במונחים גנטיים. הפעלה של KIT או, בחלק מהמקרים, של חלבון דומה מאוד הנקרא (PDGFR-alpha) היא האירוע התאי העיקרי הגורם לגיסט.¹

5. הגן C-Kit סי-קיט

הגן c-kit מכיל הוראות האומרות לתא כיצד לייצר את הקולטן KIT. קולטן KIT הוא חלבון הנמצא בממברנה החיצונית של התא. חלק מהקולטן נמצא מחוץ לתא (המתחם החוץ-תאי), חלקו האחר נמצא בפנים התא (המתחם התוך-תאי) ושני אזורים אלה מחוברים על ידי חלק המתפרש על פני ממברנת התא (המתחם חוצה הממברנות).
"מתחם" הוא פשוט אזור בחלבון. ממש כפי שבית מכיל בתוכו כמה חדרים עם דלתות מקושרות, רוב החלבונים מכילים כמה מתחמים מקושרים. לחדרים מסוימים (חדר מקלחת, מטבח, פינת אוכל) בבית יש פונקציות מסוימות, בעוד לחדרים אחרים לעתים אין פונקציה ספציפית ("האם נהפוך את החדר הזה לחדר שינה, חדר קריאה או משרד ?"). אותו הדבר נכון לגבי חלבונים. לחלק מהמתחמים יש פונקציות מיוחדות, בעוד לאחרים אין כל פונקציה מסוימת.
בתא תקין המבטא c-kit, חלבון אחר, המכונה (stem cell factor" (SCF" נקשר לחלק החיצוני של הקולטן ומפעיל אותו באמצעות תהליך המכונה פוספורילציה (זרחון). תהליך זה פותח שרשרת של תגובות כימיות בתוך התא. הפעלה של קולטן KIT גורמת לאיתות במורד הזרם, המוביל להתרבות (פרוליפרציה) ולהישרדות של התא. SCF נקרא גם steel factor, ליגנד kit ו-mast cell growth factor.

בתאי גיסט (GIST), גן ה-c-kit עובר מוטציה כ-85%-90% מהפעמים. כאשר גן זה עובר מוטציה, קולטן ה-KIT אינו מורכב בשלמותו. מוטציות בגן c-kit גורמות לשינוי בצורה ובתפקוד של קולטן KIT. מוטציות בגן c-kit גורמות להפעלה בלתי פוסקת של קולטן KIT ! עובדה זו חשובה מאוד. משמעות הדבר שגם ללא האיתות הרגיל להתחלק (stem cell factor), הקולטנים עדיין מספקים גירוי מתמשך לתאי סרטן הגיסט להתחלק ולשרוד.

מה לגבי 10%-15% מגידולי הגיסט (GIST) שלכאורה אינם מכילים c-kit שעבר מוטציה (שינוי) – (גיסט בעל c-kit בצורתו הטבעית) ? בחלק מהמקרים, ייתכן שהמדענים פשוט טעו ולא שמו לב למוטציה. אולם החל מינואר 2004 ידוע שכ-35% מגידולי הגיסט בעלי kit טבעי כוללים מוטציה בחלבון אחר, PDGFR-alpha, הדומה מאוד ל-kit.

מוטציות בגן c-kit הן רוב מה שמניע תאים סרטניים מסוג גיסט (GIST). משום כך הן מהוות מוקד חשוב להתערבות טיפולית. רק לאחרונה החלה הרפואה המודרנית לתכנן באופן רציונלי תרופות או טיפולים אחרים לחסימת איתותים של גנים הגורמים לסוגי סרטן ספציפיים, כגון c-kit בגיסט (GIST). "הכוכב העולה" בתחום התרופות לטיפול בסרטן הוא Gleevec (גליבק), תרופה המעכבת איתותים הן של KIT והן של PDGFR-Alpha, וכן סוג דומה של חלבון, BCR-ABL, הגורם ללוקמיה מיאלוגנית כרונית (CML).

המידע בגנים נחלק לחלקים שונים הקרויים אקסונים ואינטרונים. אקסונים מכילים נתוני קידוד, בעוד אינטרונים אינם מכילים אותם. מוטציות פירושן אקסונים שונים בגן, הגורמים לשינויים בצורה של חלקים שונים בקולטן ה-KIT. ידוע כי בגידולים סרטניים מסוג גיסט (GIST), מתרחשות מוטציות באקסונים הבאים של גן c-kit.

אקסון 11 הוא האקסון המוטנטי הנפוץ ביותר בגיסט. מחקרים שלב II גילו מוטציות של אקסון 11 ב-67% מהמקרים. מוטציות של אקסון 11 לרוב מגיבות  לטיפול בעזרת גליבק טוב יותר ממוטציות של אקסונים אחרים.
אקסון 9 מוטציות של אקסון 9 הן המוטציות השניות בשכיחותן. מחקרים שלב II גילו מוטציות של אקסון 9 ב-17% מהמקרים. ידוע כי אלה מתרחשות רק כאשר הגידול הראשוני מקורו במעי הדק ובמעי הגס. גידולי גיסט עם מוטציות של אקסון 9 הם בעלי שיעור תגובה נמוך יותר לטיפול בעזרת גליבק בהשוואה למוטציות של אקסון 11, אך שיעור תגובה טוב יותר לגליבק מאשר גיסט בעל c-kit בצורתו המקורית (c-kit "wild-type" GIST).

מוטציות של אקסון 13 ואקסון 17 הנן נדירות בגיסט (GIST). בשל נדירותן, ידוע רק מעט על שיעור התגובה לגליבק.

6. גיסט (GIST) לא טיפוסי

חלק מהתאים בגידולי גיסט (GIST). אינם מכילים מוטציות של c-kit. אלה מכונים wild-type" c-kit". גידולי גיסט עם c-kit בצורתו הטבעית אינם מגיבים טוב כמו סוגים אחרים, אולם מאחר שבכל זאת מתרחשת מידה מסוימת של איתות דרך קולטן KIT ומאחר שקיים סיכוי של כ-35% שבגידול מעורבות מוטציות PDGFR-Alpha, ומאחר שגליבק ידועה כמעכבת PDGFR-Alpha ו-KIT, בחלק מהמקרים הטיפול בעזרת תרופה זו עדיין מביא תועלת.

מושג ביוכימי חשוב: אקסונים מסוימים לרוב מתאימים לתחומים מסוימים של חלבון. כלומר, אקסונים הם כמו שרטוטים של חדרים מסוימים בבית. עובדה זו מסבירה מדוע גידולי גיסט עם מוטציות באקסון מסוים, למשל אקסון 9, בדרך כלל מתנהגים דומה – אך מתנהגים שונה מגידולי גיסט עם מוטציות באקסון אחר – נאמר, אקסון 11. "מתנהגים שונה" משמע שהם עשויים לגרום לגידולים ראשוניים במקומות שונים במערכת העיכול, ולהגיב אחרת לתרופות כמו גליבק.

בחלק מהמקרים, חולי גיסט בעלי בדיקת c-Kit חיובית עשויים שלא להגיב לגליבק. וביתר פירוט, מוטציות נקודתיות באונקוגן c-kit עשויות להוביל לפעילות קינאז מוגברת, אך למנוע את ההיקשרות של גליבק ל-KIT. ישנם גם מקרים נדירים שבהם מוטציות c-kit גורמות להרחקה או לביטול של תחום הקשירה ליון/ מולקולה, מה שגורם לבדיקת c-Kit שלילית של הגידול מצד אחד, אך לתגובה לטיפול בעזרת גליבק, מצד שני. במקרים אלה ניתן לזהות מוטציות אלה בעזרת טכניקה של תעתוק הפוך (RT-PCR) או בעזרת טכניקת ריצוף (sequencing) ישיר של דנ"א גנומי.²

לקבלת מידע מפורט יותר, עיין ב:

מצגת השקופיות שהציג ד"ר Jonathon Fletcher בכנס גיסט שנערך בלונדון, ביולוגיה מולקולרית של גיסט (GIST) – אנגלית

כמו כן, קרא את המאמר

אימטיניב (Imatinib), ביטוי של גנים ועמידות: שיחה עם ד"רJonathan C. Trent, MD,PhD , ניהול קליני של גיסט (עברית)

המבוסס על "Imatinib, Gene Expression, and Resistance: A Conversation With Jonathan C. Trent, MD, PhD". – אנגלית

ואת שני המאמרים העוסקים בגנוטיפיזציה, שנכתבו על ידי ד"ר Micheal Heinrich וד"ר Chris Corless.
KIT & PDGFRA mutations in GIST: A to Z by Dr. Michael Heinrich – אנגלית

ותרגום בעברית מוטציות KIT ו – PDGFRA בגיסט – עברית

Looking for kinase mutations in GISTs: how, when and why? by Dr. Christopher Corless – אנגלית
ביבליוגרפיה

1. Heinrich MC, Rubin BP, Longley BJ, Fletcher JA: Biology and genetic aspects of gastrointestinal stromal tumors: KIT activation and cytogenetic alterations. Human Pathology. 484-495. 2002.
2. Differential Diagnosis of GIST in the Era of Molecularly Targeted Therapy Rediscovering GIST (Novartis).

הדפס ושלח