העמותה לחולי גיסט (GIST)
Update Date: 14.09.2015
Post Author: פרופ' עפר מרימסקי
גידולים ברקמת החיבור של מערכת העיכול (gastro-intestinal stromal tumor, GIST) משתייכים לקבוצת גידולים סרטניים הנקראים סרקומות של הרקמות הרכות. המונח "סרקומות" מתייחס לגידולים סרטניים המתפתחים במערכת השלד ברקמות תומכות באיברים שונים בגוף, כגון: רקמת חיבור, שרירי השלד, השריר החלק בדפנות איברים כמו רחם ומעי, השומן, העצבים, כלי הדם, ורקמת העצם או הסחוס. יש לציין כי סוגי סרטן אלו נדירים, ומהווים 1% מכלל הסרטנים, ובישראל מאובחנים מדי שנה עשרות בודדות של חולים במחלות אלה.
שאת משתית מערכת העיכול (שממ"ע) (Gastrointestinal stromal tumor-GIST) הוא גידול נדיר המהוה כ-1% מכלל ממאירויות מערכת העיכול. על אף זאת , זהו הגידול השכיח ביותר במערכת העיכול שמקורו ברקמת חיבור. מרבית השאתות מופיעות בקיבה (60%), ובמעי הדק (30%), ומיעוטן במעי הגס ובחלחולת (5%), או בוושט (5%). האתרים השכיחים לגרורות הם פיזור תוך בטני וגרורות בכבד.
הסיבה המדויקת להופעת GIST אינה ידועה , ומחקרים מדעיים מתנהלים בניסיון לחקור נושא זה. מדענים גילו שברוב תאי ה GIST קיימת הפרעה אנזימתית. אנזים בשם טירוזין קינאז, האחראי להעברת אותות בתוך התאים מכוון קרום התא אל גרעין התא, הוא הגורם להם לצמוח ולהתחלק. פעילות יתר של אנזים זה עשויה לגרום להתפתחות תאי GIST סרטניים.
הגדרת השאת באה לאחר שבשנת 1983 Mazur ו- Clark מבית החולים היהודי בסנט לואיס, אפיינו גידולים שמקורם ברקמת החיבור של מערכת העיכול ונבדלים מבחינה מבנית ואימונוהיסטוכימית מגידולים ממקור שריר חלק. ב-1998 זיהו Kindblom וחבריו את תאי האב של שממ"ע כתאי Cajal – הם תאי הקוצב של המעי. מאוחר יותר באותה שנה נמצא בתאי הגידול הפרוטו-אונקוגן C-kit, המקודד ליצירת קולטן ממשפחת הטירוזין קינאזות – KIT . לצורך האבחנה ההיסטולוגית נעזרים כיום בצביעה אימנוהיסטוכימית לחלבון KIT (CD-117) שנמצא ב–95% מהשאתות, ובצביעה ל-CD-34 שנמצא ב-70% מהשאתות. מחקרים גנטיים הראו התמרות הגורמות לפעילות יתר בחלבון KIT ב-90% מהשאתות בהן הקולטן נמצא, רובן באקסון 11 . מחקרים מאוחרים יותר גילו בכמחצית החולים שלא נמצאה להם פעילות עצמונית של KIT נוכחות קולטן נוסף שהראה פעילות עצמונית, אף הוא ממשפחת הטירוזין קינאז. זהו קולטן לגורם גדילה המופרש מטסיות דם Platelets-derived growth factor receptor alfa – PDGFRA . ההתמרה הגנטית השכיחה בקולטן זה היא באקסון 18 .
גירוי חיצוני של הקולטן, באמצעות קשירת מולקולות מסויימות אל הקולטן, מפעילה טירוזין קינאז – אנזים המצוי בקרום התא, והאחראי על הפעלת שרשרת תגובות ביוכימיות חיוניות לפעילות התא ולהתרבותו. בתאי שממ"ע מכיל הקולטן אזורים בעלי מוטציות, הגורמות להפעלת שרשרת התגובות הביוכימיות ללא כל פיקוח, וללא צורך בגירוי החיצוני, ובעקבות כך מתרבה התא ללא כל בקרה, עד כדי התהוות הגידול והתפשטותו באיברי הגוף. רק בשממ"ע, מבין השאתות כל הממאירות המוצקות, מהווה הטירוזין קינאז מעין צוואר בקבוק הכרחי לפעילות התאית התקינה. עקרונית, חסימה ספציפית של צוואר הבקבוק בתאים הממאירים בשממ"ע, באמצעות תרופות מביאה לפגיעה פטאלית בפעילות התא.
על פי רוב, למטופלים המאובחנים במחלה זו אין היסטוריה משפחתית של המחלה. ישנם מקרים מאד נדירים בהם מספר בני משפחה אובחנו כחולי GIST. לרוב, גידולים מסוג GIST נפוצים בקרב אנשים מעל גיל 50.
בשלבים הראשונים של גידול מסוגGIST בדרך כלל אין תסמינים ולרוב המחלה מאובחנת בשלביה המתקדמים יותר. כאשר מופיעים תסמיני המחלה שעיקרם להלן, יש לפנות לרופא המשפחה: גוש באזור הבטן ללא כאב או רגישות כלשהי, כאב או אי נוחות באזור הבטן, הקאות, דם בצואה, תחושת עייפות, חום גבוה, אנמיה. יש להדגיש, כי במרבית המקרים הופעת תסמינים אלו עשויה להיגרם על ידי מצבים שאינם קשורים ל GIST. אבחנת המחלה כוללת בדרך כלל בדיקה ראשונה על ידי רופא המשפחה . ייתכן ורופא המשפחה יפנה לרופא מומחה נוסף שיבדוק את מצב בריאותו הכללי ויבצע בדיקות דם, ויתכן וישלח אותו לבדיקות נוספות כמו אנדוסקופיה, אולטרא סאונד, CT , MRI CT,-PET עם FDG או ביופסיה.
הטיפול ב GIST תלוי במספר גורמים כמו מידת התפשטות הגידול ומצבו הכללי של החולה. טיפול הבחירה בגידול ממוקם הוא כריתה נרחבת של הגידול . גידול מפושט יטופל בגישה סיסטמית, כלומר בתרופה הניתנת דרך הפה או דרך הווריד, שנועדה לחסל את מוקדי הפיזור ואת הגידול הראשוני. לכימותרפיה אין בדרך כלל הצלחה בטיפול במחלה. קרינה עשוייה לעיתים להועיל בשליטה מקומית על גרורה מכאיבה. הסיכוי לריפוי מחייב בצוע כריתה רחבה של השאת על ידי מנתח מומחה לנושא, תוך השגת שוליים חופשיים. שממ"ע במצב בלתי נתיח או מפושט בחלל הבטן או מחוצה לו מהווה מחלה בלתי ניתנת לריפוי על ידי כימותרפיה. שעור התגובה של שממ"ע לאדריאמיצין למשל הוא פחות מ- 5%. תרופות אחרות יעילות אף פחות. תפקיד הקרינה בריפוי המחלה המקומית אינו ברור, ואינו קיים במחלה מפושטת. תוחלת החיים החציונית של חולים בשממ"ע מפושטת בעידן הכימותרפיה הייתה כ- 20 חודשים.
באוגוסט 2002 התפרסמו בעיתון היוקרתי New England Journal of Medicine (NEJM) נתונים אודות יעילות הטיפול באימטיניב בחולים עם שממ"ע במצב מפושט בלתי-נתיח או מפושט. 147 חולים חולקו באקראי לשתי קבוצות: האחת טופלה במנון 400 מ"ג אימטיניב ליום והשניה במינון 600 מ"ג ליום. שעור התגובה הכללי (נסיגה חלקית מרשימה) היה כ- 54% ושעור עצירת המחלה (ללא נסיגה) היה כ- 28%. כלומר, בכ- 80% מהחולים הושגה שליטה על התקדמות המחלה – שעור גבוה לאין ערוך משעור השליטה באמצעות כימותרפיה. הזמן החציוני עד קבלת התגובה היה 13 שבועות. משך התגובה היה למעלה מ- 46 שבועות. לא היה הבדל בתגובה בין 2 הקבוצות המטופלות. שני יתרונות נוספים של האימטיניב על פני כימותרפיה היו מתן פומי בקפסולות ללא כל צורך בעירוי תוך ורידי, ומיעוט יחסי של תופעות לוואי.
הניסיון הישראלי בטיפול ב GIST סוכם לאחרונה. תוצאות העבודה מצביעות על סבילות טובה ל- imatinib ועל שיעור תגובה מדידה של 56%. גם החולים שלא השיגו תגובה מדידה הרוויחו מהטיפול, ומחלתם התייצבה. הישרדות החולים ל-2 שנים הייתה 83.2%. זמן החציון להישרדות החולים בעבודה זו טרם הושג. שיעור התגובה וההישרדות בעבודה הישראלית גבוהים מהמתואר בעבודות מחו"ל, ולא נצפו כלל חולים שהציגו עמידות ראשונית לטיפול. סיבה אפשרית לכך היא קיום מאפיינים אתניים וגנטיים משותפים בקבוצת החולים שהביאו לתגובה טובה יותר, בהשוואה לחולים המתוארים שגויסו מאזורים מגוונים. עם זאת, קבוצת המחקר קטנה מכדי הסקת מסקנות חד משמעיות. תשעים ושישה אחוזים מ-25 החולים הישראליים דווחו על תופעות לוואי. מרבית תופעות הלוואי היו בדרגת חומרה קלה, או בינונית. תופעת הלוואי השכיחות היו בצקת סביב העיניים (54%), פריחה (38%), אנמיה (38%), שלשול (35%), ובצקות ברגליים (23%), התכווצויות שרירים (20%), כאבי בטן (20%), בחילות (16%), הפרעה בתפקודי כבד (16%), אודם בלחמיות העיניים (16%), ירידה בספירה הלבנה (12%), ירידה בתפקודי כליה (12%), כאבי ראש (8%), גרד (8%), נשירת שיער (8%), תחושת קור (8%), שינוי בטעם (8%), אל-וסת (4%) והתבהרות בעור (4%). מרבית תופעות הלוואי לא הצריכו התערבות טיפולית.
סוגיה חמה בספרות היא המשך הטיפול לאחר סילוק המחלה הראשונית (טיפול אדג'ובנטי). בשלב זה מתנהלים חמישה מחקרים הבוחנים טיפול אדג'ובנטי. תוצאות ראשוניות בלבד פורסמו לאחרונה.
קבוצת מחקר שמנתה 600 חולים לאחר ניתוח למטרת ריפוי בו נכרתו כל מוקדי הגידול, חולקה לשתי תת-קבוצות. האחת קבלה טיפול באימטניב והשניה קבלה אינבו (פלצבו). לאחר שנת טיפול באימטיניב נמצא כי 97% מהחולים שקיבלו טיפול לאחר הניתוח היו ללא הישנות המחלה, לעומת 83% בלבד בקבוצת הבקורת. זו הפעם הראשונה בתולדות הטיפול במחלה זו בה הוכחה יעילותו של הטיפול המונע באימטיניב.
אחת הבעיות הניצבות בפני האונקולוג היא הגישה למחלה מתקדמת מקומית או גרורתית תחת טיפול באימטיניב. במילים אחרות: מה ניתן להציע לחולה שמחלתו מתקדמת תוך כדי טיפול באימטיניב. תצפית מעניינת שפורסמה במאמר ב- NEJM מאוגוסט 2002 היתה השגת תגובה משמעותית בכ- 30% מהחולים שמחלתם החמירה תחת טיפול במינון 400 מ"ג, כאשר עברו לקבל טיפול במינון הגבוה יותר של 600 מ"ג. המשמעות הקלינית חשובה ביותר: במקרים מסויימים ניתן להתגבר על יציבות המחלה לטיפול במינון הרגיל (400 מ"ג) באמצעות העלאת המינון ל- 600 מ"ג ואפילו ל- 800 מ"ג.
במחקר אחר, שהתפרסם בספטמבר 2004 בעיתון החשוב LANCET, טופלו 946 חולים באימטיניב במינון 400 או 800 מ"ג ליום. שעור התגובה היה דומה בשני המינונים ועמד על 5% תגובה שלימה, 47% תגובה חלקית, ו- 32% עצירה בלבד. שעור השליטה על המחלה היה מעל 80%. שעור תופעות הלוואי היה דומה בשתי קבוצות המינון, אם כי מספר המקרים בהם הופחת המינון או הופסק הטיפול לפרק זמן מסויים עד התאוששות המטופל, היה גבוה יותר בקבוצת ה- 800 מ"ג. לעומת זאת נמצא כי בחולים שטופלו מראש באימטיניב במינון 800 מ"ג ליום היה משך השליטה על המחלה ארוך יותר, אולם תופעות הלוואי היו רבות יותר וקשות יותר. הגישה המוצעת על ידי למטופל החדש היא מנון התחלתי של 400 מ"ג ליום, והכפלתו רק במקרה של חוסר תגובה או החמרה תחת המינון הראשוני. בכך משולבים יעילות מוכחת עם מיעוט יחסי של תופעות לוואי. במצבים בהם חלק מהגרורות יצאו משליטת imatinib ניתן לעיתים להציע כריתת הנגעים שפסקו להגיב לטיפול. כריתת גרורות מניבה תוצאות טובות יותר כאשר קיים טיפול תרופתי חלופי יעיל.
תאור המקרה הבא ממחיש את ההתמודדות של החולה ושל הרופא המטפל במחלה זו.
גבר בן 46 התלונן על כאבים בפי הטבעת ועל דמם רקטלי. בדיקה גופנית ובדיקות הדמייה הדגימו מסה אגנית המתבלטת מקיר הרקטום לכוון דפנות האגן. ביופסיה הראתה כי מדובר בגידול מסוג GIST . הגידול נכרת, ולאחר הניתוח ניתנה קרינה לאגן ולמיטת הגידול. לאחר 6 שנות מעקב נטולות אירועים חריגים נישנתה המחלה בצורת פיזור ביטני. הוחל טיפול באימטיניב 400 מ"ג ליום. התגובה הייתה מרשימה ונמשכה כ- 3 שנים. עם צמיחתה המחודשת של המחלה הועלה מינון האימטיניב ל- 800 מ"ג ליום והושגה התייצבות למשך חודשים אחדים. כאשר התקדמה המחלה למרות הטיפול התרופתי במינון הגבוה, הוצע למטופל להשתתף במחקר קליני בתרופה החדשה סניטיניב. לאחר כשנה נצפתה הקטנה משמעותית של הגידול, והמטופל נותח ונותר ללא עדות מאקרוסקופית של מחלה. הטיפול בסניטיניב נמשך.
לסיכום, GIST הינה מחלה ממארת המגיבה היטב לטיפול מכוון למטרה ביולוגית בתוך הגידול. ארסנל התרופות הולך וגדל. פריצת הדרך המשמעותית ביותר שהושגה לאחרונה היא ההוכחה כי טיפול אחר-ניתוחי באימטיניב מאריך את פרק הזמן החופשי ממחלה. עם זאת המאמר המסכם את המחקר טרם ראה אור, ויש להתאזר בסבלנות עד פרסום כל התוצאות.