העמותה לחולי גיסט (GIST)
להלן סיכום מאמר של Elisabeth Buchdunger, Ph.D ו-Juerg Zimmerman, Ph.D מתוך אתר innovation.org
בשנת 2001 אישר ה-FDA את Glivec, תרופה פורצת דרך לטיפול בחולי CML (Chronic Myeloid Leukemia). יתרונות התרופה נובעים מהעובדה שהיא מתמקדת בשיבוש אחד החלבונים הספציפיים האחראיים לממאירות. ספציפיות זו, ללא פגיעה באנזימים אחרים, היא האחראית לחוזקה של התרופה.מחקרים בנושא טיפול מולקולארי הדגימו תוצאות מבטיחות לצד ירידה בתופעות הלוואי ועליה בסיכויי ההישרדות
הסיפור של Glivec החל לפני למעלה מארבעה עשורים, כאשר בשנת 1960 מדענים מאוניברסיטת פנסילבניה זיהו אבנורמליות כרומוזומאלית בדם של חולי CML. רק בשנות השמונים של המאה הקודמת, עם התפתחות המיפוי הגנטי, הצליחו חוקרים משיקגו לזהות את האבנורמליות הכרומוזומאלית האחראית לייצור אנזימי קינאז האחראיים לממאירות. כאשר האנזים משמש כאתר המטרה, חוקרים מחברת נוברטיס יצרו ובחנו 400 מולקולות במטרה לזהות מולקולה אחת המכוונת כנגד האנזים הנ"ל, ללא פגיעה בפעילות מאות אנזימים דומים אחרים בתאים בריאים. לאחר שנתיים של בדיקות, הם פיתחו את המולקולה שתזכה בעתיד לשם Glivec.
לאחר שמונה שנים נוספות של בדיקות בטיחות ופיתוח, המדענים היו מוכנים לנסות את התרופה בחולים והמחקרים הציגו תוצאות דרמטיות. כמעט כל חולי CML שטופלו בתרופה הגיבו לטיפול עם תופעות לוואי מינימאליות. ה-FDA אישר במהירות את התרופה בשנת 2001. התרופה וגישת הטיפול המולקולארי השיבה לחיים את חולי CML וסיפקה תקווה לחולי סרטן אחרים.
בשנות התשעים המוקדמות של המאה הקודמת, חוקרים מחברת נוברטיס לקחו על עצמם אתגר חדש – לנסות ולהגדיר את המרכיב העיקרי האחראי לחסימת האנזים המוביל להתפתחות CML, ללא פגיעה באנזימים אחרים מאותה משפחת קינאזות. שנתיים מאוחר יותר, לאחר שבדקו למעלה מ-400 מולקולות, החוקרים מצאו את המולקולה שתוכר בהמשך כ-GleevecA, תרופה המסייעת לחולים רבים עם מחלה מגבילה וקטלנית זו, ונותנת תקווה לחולי סרטן אחרים.
הסיפור של Glivec החל שלושה עשורים מוקדם יותר, בשנת 1960, כאשר מדענים הבחינו כי כרומוזום אחד בתאי הדם של חולי CML רבים היה קצר מהנורמה, עם חסר של חתיכת DNA גדולה. הכרומוזום זכה לשם "כרומוזום פילדלפיה" וזהו הפגם הכרומוזומלי הראשון שנקשר עם סרטן.
כעת למדענים היה רמז עבה, אך עדיין לא היו ברשותם את הכלים הנדרשים לפתור את התעלומה של CML. רמז נוסף זוהה שלוש-עשרה שנים מאוחר יותר, כאשר חוקרים משיקגו גילו כי הקצה החסר של הכרומוזום הקצר זז והתאחה עם כרומוזום אחר. בשנות השמונים של המאה העשרים, מדענים הצליחו למפות באופן גנטי והוכיחו כי שני הקצוות של הכרומוזום השבור הובילו ליצירת חלבון הגורם לסרטן, המוכר בשם Bcr-Abl. בשנים 1986 ו-1987, החוקרים זיהו את החלבון כ-Tyrosine Kinase, סוג של אנזים שבין יתר הדברים, מסייע לבקרת גדילה וחלוקה של תאים. Bcr-Abl מביא לשינוי בהוראות הגנטיות התקינות של התא ומשבש את מעבר הסיגנלים האחראי להפסקת ייצור תאי דם לבנים. כתוצאה מכך, בעוד שכל ממ"ק של דם מאדם בריא מכיל 4,000-10,000 תאי דם לבנים, אותו נפח דם בחולה CML מכיל כמות גדולה פי 10-25. הפרוליפרציה של תאי דם לבנים גורמת לכאב, מחלה מגבילה ולעיתים לתמותה. רק שלושה מבין עשרה חולי CML שרדו לאחר חמש שנים. עד לפיתוח Glivec, כדור הניתן פעם ביום, היו שתי אפשרויות טיפול – השתלת מח עצם בסיכון גבוה או עירוי יומי של Interferon, עם תופעות לוואי רבות, כולל תמונה קשה של שפעת כל יום במהלך החיים.
עם זיהוי אנזים יחיד הגורם ל-CML, חוקרים ברפואה הצליחו לזהות אתר מטרה ברור וערכו חיפוש אחר תרופה שתחסום את Bcr-Abl.
לחברה כבר היתה תוכנית לחיפוש אחר מולקולות המעכבות Tyrosine Kinase המובילים להתפתחות ממאירויות שונות, כולל סרטן שד וגידולים סולידים. המדענים מצאו מולקולה בעלת פעילות מסוימת כנגד האנזים, אך מדובר בפעילות חלשה, לא-סלקטיבית וטוקסית. הטוקסיות תמכה בהשערה לפיה אסור לעכב את כל הקינאזות. החוקרים מסבירים כי יש מאות קינאזות בתא הבריא, ורבים מהם חשובים לשמירה על הפעילות התקינה, דוגמת מטבוליזם. יש להגביר את הפעילות של המרכיב ולשפר אותו כך שהטיפול לא יפגע בקינאזות הטובות.
החוקרים מסבירים כי מדובר במנגנון דומה להתאמת מפתח למנעול, כאשר יש לשנות את הצורה של המפתח ובוחנים אותו עד שמתאים. בדומה, המולקולה צריכה להתאים לתוך הכיס של האנזים. יש לחזור על התהליך מספר פעמים ומדובר בתהליך מתסכל, אך לומדים מהכישלונות.
כאשר מזהים תרכובת עם פעילות ספציפית ופוטנטית, יש לבחון את הטוקסיות שלה ומקווים שהיא תעבור את המשוכה הבאה.
בנוסף לזיהוי מולקולה שתהיה הן פעילה והן סלקטיבית, המדענים חייבים למצוא טיפול שניתן יהיה לתת דרך הפה, בצורת כדור. זמינות פומית היא משוכה גדולה מאוד. החוקרים חיפשו טיפול פורץ דרך שיוכל לספק למטופל אפשרות לקבל את הטיפול בביתו, ללא תופעות לוואי רבות. לכן הם היו צריכים לחזור למעבדה לשפר את הקליטה של התרופה, ללא איבוד הפעילות והסלקטיביות שלה.
חברת נוברטיס עבדה עם מומחים בתחום שהצליחו להתמקד בתרכובת היחידה הזו, שבהמשך תוכר כ- Glivec.
התרכובת שתזכה בהמשך לשם Glivec פותחה בשנת 1992. בשנים שלאחר מכן, מדענים ערכו מחקר נוסף לצד פיתוח קליני ופרמקולוגי להתחלת מחקרים קליניים.
המחקר בשלב I החל ביוני 1998. תוצאות המחקרים המוקדמים הללו היו דרמטיות. כמעט כל חולי CML שקיבלו את התרופה הגיבו לטיפול. במרבית החולים תועדה ירידה משמעותית במספר תאי הדם הלבנים וירידה או היעלמות תאים עם הכרומוזום שהוביל להתפתחות ממאירות. יתרה מזאת, המטופלים דיווחו על תופעות לוואי מינימאליות בלבד.
הידיעות על יעילות התרופה התפשטו במהירות בין חולי CML – מפה לאוזן ודרך האינטרנט וקבוצות דיון. אחת החולים שזכתה לעידוד מהמחקר היא סוזן מקנמרה.
לאחר שאובחנה עם CML במרץ 1998, החלה סוזן מקנמרה במאבקה כנגד המחלה עם טיפול משולב ב-Hydroxyurea ו-Interferon. היא סבלה מתופעות לוואי קשות, כולל דיכאון, ירידה במשקל, נשירת שיער וחולשה קשה שחייבה אותה להפסיק לעבוד. היא ניסתה להשתתף במחקרים קליניים בנושא Glivec, אך באותו זמן הטיפול ניתן רק למדגם מצומצם של חולים שנדרש לשלב I של המחקר. החולה שהיתה מודעת לשינוי שהתרופה עשויה להביא עבורה ועבור חולים אחרים, פרסמה עצומה בקרב קבוצות תמיכה דרך האינטרנט, ואספה כ-4,000 חתימות. בעצומה ביקשו החותמים להתקדם במהירות רבה יותר בפיתוח התרופה. באוקטובר 1999, היא שלחה את העצומה בצירוף מכתב, למנהלי נוברטיס. במכתב, החולה הסבירה את תחושת התקווה והעידוד בקרב חולי CML לאור ממצאי המחקרים וביקשה להרחיב את המחקרים כך שיכללו מספר משתתפים גדול יותר.
למעשה, החברה כבר הקצתה עדיפות גבוהה ביותר לפיתוח Glivec עם הרחבת המחקרים הקליניים להערכת התרופה. בעקבות זאת, חולי CML יכלו לקבל את הטיפול ב- Glivec דרך מחקרים קליניים. סוזן מקנמרה, שמחלתה נכנסה לשלב נסיגה, לומדת כעת לקראת תואר בביולוגיה מולקולארית. לדבריה, בדקה אחת היא הסתכלה למוות בעיניים ולאחר מכן, חשה כאילו כל חייה עוד לפניה.
תוצאות חיוביות במחקרים קליניים הביאו לאישור מהיר של ה-FDA. ב-10 במאי, 2001, עשרה שבועות בלבד לאחר שהחברה הגישה את הבקשה, ה-FDA אישר את Glivec לטיפול בחולי CML עם כרומוזום פילדלפיה חיובי, בשלב משבר בלאסטים, שלב מואץ או בשלב הכרוני של המחלה לאחר כשלון טיפול ב-Interferon.
קיימת דיסוציאציה בין עבודת המעבדה ובין החיים האמיתיים. כאשר החוקרים שמעו את דעות המטופלים, הם היו שותפים להתלהבותם. חולה מטקסס כתב כי הוא מכר את ביתו, לאחר שרופאו אמר לו שהוא עומד למות. כעת הוא טוען שבעייתו היחידה היא שהבעלים החדשים אינו מוכן למכור לו את הבית בחזרה. מטופלים אחרים טענו כי לטיפול אין תופעות לוואי. לפני כן, לחוקרים היתה רק השערה בנוגע לסלקטיביות של הטיפול. עבור המדענים, מדובר בחלום שהפך למציאות, שכן הצליחו לעלות על ממצא במעבדה שיסייע לחולים בחיים האמיתיים.
Glivec מיד זכה לשבחים רבים כפריצת דרך מג'ורית ע"י מדענים ומומחים בתחום. חלק מהמומחים טוענים כי האישור הגדול ביותר לכך הגיע מהמטופלים. כאשר הנתונים התחילו להצטבר, היה קשה להאמין לממצאים. בבחינת רמת תאי הדם הלבנים מצאו החוקרים כי בחלק מהחולים חלה התנרמלות של ספירות הדם.
החוקרים למדו רבות מהניסיון עם התרופה והמדע זכה לתועלת רבה מגישת הטיפול המכוון. הם למדו רבות על פיתוח תרופות חדשות, לא רק כנגד סרטן אלא כנגד מחלות אחרות.
Glivec מסייע גם לחולים בחיים האמיתיים עם ממאירויות אחרות. לאור הפעילות המוכחת של Glivec כנגד Tyrosine Kinase, החוקרים בחנו השערה לפיה Glivec עשוי להיות יעיל בגידולי GIST (Gastrointestinal Stromal Tumor), גידול סולידי נדיר. לאחר מחקרים קליניים, ה-FDA אישר את Glivec לטיפול ב-GIST ב-1 בפברואר, 2002.
כיום, גם לאחר למעלה מארבעה עשורים מהגילוי של התרופה, הסיפור של Glivec עדיין אינו הסתיים. חברת נוברטיס בשילוב עם National Cancer Institute עורכים מחקרים להערכת מנגנון הפעולה של התרופה ובחינת השפעותיה בטווח הארוך על המטופלים.
כיום נערכים מחקרים קליניים לבחון אם Glivec יעיל כנגד ממאירויות אחרות, כולל סרטן מוח וסרקומות של רקמות רכות. מדענים עורכים מחקרים אינטנסיביים לזיהוי חלבונים המביאים להתפתחות ממאירות בגידולים אחרים.
המומחים טוענים כי Glivec הינה הוכחה ליעילות טיפול מולקולארי בחולי סרטן, בתנאי שבוחרים נכונה את אתר המטרה. כעת האתגר הוא לזהות את אתרי המטרה הללו.
הניסיון עם Glivec לימד רבות את המדענים. רעיון טיפול מכוון לימד רבות את הקהילה המדעית עם שיעור חשוב בפיתוח תרופות חדשות, לא רק בחולי סרטן, אלא גם במחלות אחרות.