העמותה לחולי גיסט (GIST)
ניהול קליני של GIST (גיסט)
שיחה עם ד"ר Jonathan C. Trent, MD, PhD
שאלה:
המחקר שלך מכונה "פרופילים שונים של ביטויי גנים בתרביות של תאי סרקומה רגישים ועמידים לאימטיניב (גליבק) לאחר חשיפה לאימטיניב". האם תוכל לסכם בקצרה את ממצאיו העיקריים של מחקר זה ?
ד"ר טרנט:
הרציונל הכולל שלנו היה לזהות אלו גנים באים לידי ביטוי ברגישות של תאי גיסט לאימטיניב (גליבק). לאחר שתאי גיסט טופלו באימטיניב במשך 24 או 48 שעות, גילינו כי 44 גנים הראו שינוי גדול ביותר מפי 2 בביטוי שלהם. למעשה, זיהינו 44 גנים שווסתו אקטיבית באופן שונה בתאים הרגישים לאימטיניב. הגנים שמעניינים אותנו יותר היו אלה שהיו קשורים ישירות להתרבות, להישרדות, לגרורות ולאנגיוגנזה (היווצרות כלי דם). מתוך 44 הגנים, אלה שהסבירות למעורבותם בנתיבים אלה הייתה גדולה, כללו:
גנים שווסתו כלפי מעלה (כלומר, הראו ביטוי גדול יותר), כגון:
- חלבון קשירה 3 פקטור גדילה דמוי אינסולין (IGF).
- חלבון קשירה 3 פקטור גדילה דמוי אינסולין (IGF).
- חלבון קשירה 3 פקטור גדילה דמוי-אינסולין (IGF) (insulin-like growth factor binding protein 3)
- רצפטור חלבון טירוזין פוספטאז (PTP) מסוג K (protein-tyrosine phosphatase receptor type K)
- סרין טראונין קינאז 2 המקיימים אינטראקציה עם רצפטור (receptor interacting serine threonine kinase 2)
- חלבון 3 מושרה TNF-α (tumor necrosis factor α )
וכן גנים שווסתו כלפי מטה (כלומר, הראו ביטוי קטן יותר), כגון:
- קטפסין cathepsin L) L)
- ציקלין D3 (cyclin D3)
- מעכב מסוג tissue inhibitor of metalloproteinase 3
- KIT
- כמה תתי-יחידות מסוג ציטוכרום C
- הגן ל-PDGFA ווסת אף הוא כלפי מטה
תאי גיסט עמידים לאימטיניב הראו פחות מפי 1 שינוי בביטוי של כל אחד מהגנים הללו לאחר הטיפול באימטיניב.
שאלה:
הסקת מן הממצאים שאימטיניב מווסת באופן ספציפי את השעתוק של גנים המעורבים בשליטה במחזוריות ובמוות של תאים, מה שמחזק את הסברה למעורבותם של נתיבים אלה בפעילות נוגדת הגידולים של התרופה. האם ישנן מסקנות נוספות או נושאי מחקר נוספים העולים מתוצאות המחקר שלך?
ד"ר טרנט: בהמשך נקבע אילו מבין 44 הגנים המווסתים באופן שונה נדרשים בעבור הפעילות של אימטיניב בגיסט. אם האימטיניב מזהה כמטרה תת-סדרה מסוימת של גנים במודל הגיסט, ייתכן שהתמקדות בגנים דומים בסרקומות אחרות – או בסוגי סרטן אחרים – באמצעות תרופה אחת או כמה תרופות, תסייע בפיתוח טיפול אפקטיבי.
שאלה: KIT ו- PDGFRα הן מולקולות מטרה ידועות בגיסט. האם העבודה שלך נועדה למצוא מולקולות מטרה חדשות של גנים?
ד"ר טרנט: איתות KIT ו- PDGFRα מעוכב על-ידי אימטיניב, ועיכוב זה משפיע על הגנים הבאים לידי ביטוי בתא. 44 הגנים שזיהינו משתנים לאחר עיכוב של איתות KIT. שוב, אם מישהו היה רוצה לפתח טיפול חדש עבור סוג שונה של סרטן, הרי שהיעד היה יכול להיות זיהוי של אותם הגנים או גנים דומים כמולקולות המטרה. הטיפול עשוי לעכב את EGFR ורצפטור מסוג (HER)-2/neu גם יחד, או שילוב כלשהו של 3 או 4 מולקולות שמזוהות כמטרה על ידי 3 או 4 תרופות שונות. בכל מקרה, ההשפעה נטו צריכה להיות עיכוב או שינוי הוויסות של הגנים שגילינו כי הביטוי שלהם השתנה לאחר שתאי הגיסט טופלו באימטיניב.
שאלה: האם באפשרותך לפרט מהן ההשלכות האפשריות ספציפית בכל הקשור לעמידות?
ד"ר טרנט: אחד מהגנים שווסתו כלפי מטה היה ציקלין D3. כלומר, הטיפול בתאי גיסט בעזרת אימטיניב הוביל לביטוי מופחת של ה-RNA ורמות החלבון של ציקלין D3. התוצאה הפונקציונאלית היא שהתאים מפסיקים לגדול ולהתחלק, מאחר וציקלין D3 נחוץ להתרבות. אם תאי גיסט הופכים עמידים לאימטיניב, ציקלין D3 עלול לגדול, ותאי הגידול עלולים להתרבות שוב. בתאי גיסט עמידים, ניתן לזהות כמטרה את ציקלין D3 באמצעות טיפול חדש המפחית את רמות הציקלין ומשחזר את עיכוב ההתרבות. התרופות המסמנות כמטרה את הציקלין נמצאות בשלבי פיתוח. זוהי רק דוגמה אחת להתערבות אפשרית. ההבנה כיצד אימטיניב פועל בגיסט תסייע לנו להבין לא רק את הביולוגיה של הסרטן המעורבת בתהליך אלא גם כיצד לפתח חומרים טיפוליים חדשים לגיסט ולסרקומות אחרות.