סקירת גיסט בקרב ילדים

סוגים שונים של סרטן בילדים
סרטן גיסט (Gastrointestinal Stromal Tumors) בקרב ילדים צעירים ידוע בשם גיסט פדיאטרי. נהוג לחשוב כי הוא נדיר מאוד, אך האם אכן זהו המצב? האם 27 החברים הצעירים בקבוצת Life Raft Group מהווים נתח משמעותי ממטופלי הגיסט הפדיאטרי בעולם? בניסיוננו להשיב על שאלה זו, הבה נבחן לעומק כמה סוגים שונים של גיסט פדיאטרי.
בדומה לגיסט שלוקים בו מבוגרים, גם גיסט פדיאטרי ניתן לחלק לכמה תתי קבוצות. לסוג המוכר ביותר, ואולי גם השכיח ביותר, אין שם ייחודי, ולכן נכנה אותו "גיסט פדיאטרי". הוא מופיע בעיקר בקרב בנות בגילאי 6 עד 18 וכמעט תמיד מתחיל בבטן. לעתים הוא מופיע גם אחרי גיל 18.
סוג הגיסט השני המוכר היטב, התוקף צעירים, מכונה Carney’s Triad ("השילוש של קרני"). הוא נקרא על שם ד"ר פ. איידן קרני אשר תיאר אותו לראשונה בשנת 1977. מטופלים הסובלים מ- Carney’s Triadעשויים לסבול מכמה סוגים של גידולים לרבות גיסט, כונדרומה (גידול שפיר ברקמת סחוס) של הריאות, ו/או גידול אקסטרה-אדרנלי של גנגליוני מערכת העצבים האוטונומית הסימפתטית (פראגנגליומה). אם שניים מגידולים אלה קיימים, ניתן לאבחן את המטופל כסובל מ"שילוש", בעיקר אם  האבחון נתמך גם בקריטריונים של גיל ומין. חשוב שמטופלים מתחת לגיל 35 הסובלים מאחד משלושת הגידולים הללו ייבדקו מעת לעת, כדי לפסול את קיומם של האחרים על פי ד"ר קרני. עד לשנת 1983, דווחו 24 מקרים ועד לשנת 1999 דווחו 79 מקרים של גידול מסוג זה. Carney’s triad תוקף בעיקר נשים צעירות יותר, אולם ישנו דיווח אחד על גבר בן 84 שגידול זה התגלה בגופו במהלך נתיחה שלאחר המוות.
בשנת 2002, ד"ר Carney וד"ר Constantine Stratakis דווחו על סינדרום חדש הדומה ל-Carney’s Triad, אך נבדל ממנו. הם גילו 12 מטופלים ב-5 משפחות, שסבלו משני חלקי "השילוש" – פראגנגליומה וגיסט. מאחר שנראה כי מדובר היה במחלה תורשתית, בעוד Carney’s Triad "האמיתי" אינו תורשתי, הסיקו Carney ו-Stratakis שסינדרום זה  שונה מ-Carney’s Triad, והעניקו לו את השם "פראגנגליומה וגיסט תורשתיים" (Familial Paraganglioma and Gastric Stromal Sarcoma). גיל המטופלים שאובחנו נע בין 9 ל-46, כאשר 9 מתוך 14 המטופלים היו מתחת לגיל 23.
עיון בדוחות רפואיים מרובים עשוי להראות סוג נוסף של גיסט פדיאטרי. מטופלי הגיסט הצעירים ביותר נולדים עם גיסט וזקוקים לניתוח מיד עם לידתם. סוג זה של גיסט, המכונה גיסט של יילודים (נאונטאלי) או גיסט מולד, תוקף ילדים משני המינים (למרות שהוא שכיח יותר בקרב בנות) ונראה כי הוא מתחיל במעיים ולא בבטן. מצאנו 6 מקרים שתוארו כגיסט בקרב יילודים, על אף שקיים ספק לגבי השאלה אם אכן מדובר בליומיוסרקומות או בגידולי גיסט.
חיפוש באינטרנט גילה שבעה מאמרים מדעיים שדיווחו על יותר ממטופל גיסט פדיאטרי אחד במוסד אחד. מאמרים אלה מספקים תובנות חשובות אודות מסתרי הגיסט הפדיאטרי. מסד הנתונים של הקבוצה Life Raft Group, העוסק בגיסט פדיאטרי, הנו מקור המידע השמיני, והשני בגודלו, הכולל סוג זה של נתונים.
ד"ר Sonam Prakash, ד"ר Christina Antonescu ואחרים ממרכז Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) שבניו יורק, דיווחו על 15 מקרים של צעירים הסובלים מגיסט. מתוך 350 מטופלי הגיסט המופיעים במסד הנתונים של MSKCC, 5 מטופלים הם מתחת לגיל 18 (1.4% מכל מטופלי הגיסט של המרכז) ו-10 מטופלים הם בגילאי 18 – 30. ד"ר Antonescu הוא חוקר הגיסט הפדיאטרי הראשי בפרויקט המחקר של קבוצת Life Raft Group.
צוות MSKCC ביקש לבחון את ההבדלים בין המטופלים הצעירים יותר (מתחת לגיל 18) ובין המטופלים הבוגרים יותר (גילאי 18 – 30). הם גילו שהצעירים יותר נטו להתאים לדפוס ה"קלאסי" יותר של גיסט פדיאטרי. הקבוצה הבוגרת יותר גילתה מאפיינים הן של גיסט התוקף מבוגרים (כגון שיעור גבוה של מוטציות KIT) והן של גיסט פדיאטרי. הגידולים של קבוצת המטופלים הבוגרים נטו לבטא גנים בדפוסים שדמו לאלה של מטופלי גיסט פדיאטרי צעירים יותר, ולא של מטופלי גיסט מבוגרים. שניים מהמטופלים בקבוצה הבוגרת יותר גילו מאפיינים שדמו מאוד לאלה של הקבוצה הצעירה, ורופאי MSKCC ציינו כי לפחות אחד מהמקרים הללו התפתח בילדות ולא אובחן עד לבגרות.
להלן חלק מהמאפיינים שצוות MSKCC ואחרים ציינו כטיפוסיים לגיסט פדיאטרי:
• תוקף בעיקר נקבות. כמעט תמיד מתרחש בבטן, לרוב כריבוי קשרירים (צבר תאים).
• לרוב הגידולים אינם כוללים מוטציות KIT או PDGFRA, המופיעות במרבית גידולי הגיסט התוקפים מבוגרים. נראה כי במקרים אלה שכיחות יותר גרורות לקשרי הלימפה לעומת גידולי גיסט התוקפים מבוגרים.
• צורתם של התאים הסרטניים נוטה להיות שונה. בגיסט פדיאטרי התאים דומים יותר לתאים "אפיתלואידיים" (מעוגלים יותר, ודומים יותר לסוגי סרטן שאינם סרקומה), כאשר צורת התאים הסרטניים בגידולי גיסט התוקפים מבוגרים נוטה להיות "כישורית" יותר.
ד"ר Victoria Price, ד"ר Alberto Pappo ואחרים מביה"ח לילדים (The Hospital for Sick Children) בטורונטו, קנדה, דיווחו על 6 מטופלי גיסט צעירים. הם בדקו את רשומות ביה"ח לאורך 11 שנה. הם טיפלו בחמישה מהמטופלים בביה"ח ושימשו כיועצים פתולוגיים של כל ששת המטופלים. 4 מהמטופלים היו בנות ו-2 בנים. אחד מהבנים ואחת מהבנות סבלו מגידול(ים) נוספים שהיו אופייניים ל- Carney’s Triad. ילד אחר (גיל 13) לא התאים לדפוס הרגיל של גיסט פדיאטרי בשל מינו (זכר) ובשל העובדה שאובחנה אצלו מוטציה בגן C-kit (שהנה טיפוסית יותר למבוגרים הסובלים מגיסט).
ד"ר Monica Cypriano, ד"ר Najat Daw ואחרים מביה"ח St. Jude Children’s Research Hospital בממפיס, טנסי, דיווחו על 7 מטופלי גיסט צעירים. קבוצה זו הייתה חריגה במעט מאחר שבקרב רק 2 מתוך 7 המטופלים הגידולים החלו בבטן. המטופלים במחקר זה אובחנו בין השנים 1962 – 2002, לאורך 40 שנה.
ישנם דיווחים על 2 מקרים באירלנד ו-3 באטלנטה, ג'ורג'יה שבארה"ב. כל חמשת המקרים הללו החלו בבטן.
דיווח של ד"ר Jody Z. Kerr ואחרים משנת 1999 עסק ב-4 מקרים של גידולים של מערכת העצבים האוטונומית במערכת העיכול (GANTs). גידולי GANT מאוד דומים לגידולי GIST. המחברים ציינו מאפיינים רבים שדמו לגידולי גיסט פדיאטרי. בהתחשב במחסור הרב באינפורמציה בתחום גידולי הגיסט נכון לשנת 1999, השאלה המתבקשת היא האם, בסטנדרטים של ימינו, היו מסווגים גידולים אלה כגידולי גיסט.
קבוצת המחקר הגדולה ביותר מקורה במוסד Armed Forces Institute of Pathology (AFIP). מחקר זה בחן 44 מקרים של גיסט פדיאטרי שהועברו ל-AFIP מארה"ב ומקנדה בין השנים 1970 – 1996. גיל המטופלים במחקר זה נע בין 5 – 21 בעת האבחון. במחקר נכללו אך ורק גידולי גיסט בעלי גידול ראשוני בבטן. 44 מקרים אלה היוו 2.5% מגידולי הגיסט שמקורם בבטן, שהגיעו ל-AFIP באותו פרק זמן (44 מתוך 1782 מטופלים).
מחקר ה-AFIP מפתיע במיוחד בשל חלוקת המין שלו על פי גיל. דווח על 24 נקבות בגילאי 6 – 15, ללא זכרים. בגילאי 16 – 21, לעומת זאת, חלוקת המין שונה לחלוטין – 11 זכרים ו-8 נקבות. היה דיווח על מטופל אחד (זכר) בן 5.
כאשר מקבצים יחדיו את כל הדיווחים, מתחילים להופיע דפוסים (בכפוף למגבלות הניכרות של סקירה זו). נדמה כי המטופלים יוצרים קבוצות שונות לפי גיל ומיקום ראשוני של הגידול:

• יילודים – גידולים ראשוניים נוטים להיות ממוקמים במעיים.
• גילאי 1 עד 3 – לא הצלחנו למצוא דיווחים על מטופלים שאובחנו במחלה בגילאי 1-3.
• גילאי 4 עד 5 – שלושה מתוך ארבעה גידולים היו ממוקמים במעיים, ורק אחד בבטן.
• סיכום – יילודים עד גיל 6 – נדמה כי המחלה תוקפת נקבות וזכרים כאחד, עם נטייה לגידול ראשוני במעיים (כולל המעי הדק, המעי האטום והמעי הגס). ייתכן שיש צורך בסקירה פתולוגית מתמחית יותר של גיסט כדי לאמת שאלה אכן גידולי גיסט, ולא ליומיוסרקומות.
• גילאי 6 עד 15 – רוב המטופלים היו נקבות, ולרובן גידול ראשוני בבטן. נדמה כי קבוצה זו היא הגדולה ביותר, וכפי הנראה המייצגת ביותר של "גיסט פדיאטרי". יש לציין כי 8 מתוך 9 הזכרים בקבוצה אובחנו כבעלי גידולים ראשוניים בבטן, בדומה לנקבות.
• גיל 16 ומעלה – על אף שהמחלה עדיין דומיננטית יותר בקרב נקבות, והגידול הראשוני הוא בבטן, ניתן להבחין במעבר לגיסט של מבוגרים, הנשלט יותר על ידי זכרים, עם גידולים ראשוניים שאינם בהכרח בבטן.

כמה הערות ושאלות
יש לציין כי בספרות ישנם יותר דיווחים על Carney’s Triad מאשר על גיסט פדיאטרי; עם זאת, בשמונת סדרות המקרים המדווחים של מטופלים (כולל הסדרה של Life Raft Group), Carney’s Triad היה בגדר מיעוט בולט. עובדה זו מעלה את שאלת היחס בין Carney’s Triad ובין גיסט פדיאטרי. האם ישנם הרבה יותר מטופלי גיסט פדיאטרי לעומת 79 מטופלי "השילוש" שדווחו?
שאלות

1. האם גידולי גיסט של יילודים הנם אכן גידולי גיסט?
2. האם מיקומם של גידולי גיסט במעיים בקרב מטופלים מתחת לגיל 6 הינו רמז חשוב או סתם הסחת דעת?

מגבלות
ישנם כמה הבדלים בין סדרות אלה של מטופלים. סדרת ה-AFIP בדקה אך ורק גידולי גיסט בעלי מיקום ראשוני בבטן. ההתמחות הפתולוגית שונה מאוד, באופן כמעט ודאי; ייתכן שחלק ממקרים אלה סווגו בשוגג כגיסט. חלק מהסדרות השתמשו בנקודות סף שונות של גילאים (29 בסדרת The Life Raft Group, 21 בסדרת AFIP ו-18 ו-30 בסדרת MSKCC).
גם המאמר בעלון העוסק בגיסט פדיאטרי כולל כמה מגבלות. הוא מבוסס על סקירת ספרות קצרה. מאמרים רבים נסקרו בצורה תמציתית בלבד. מאוד ייתכן שחלק מהמטופלים נספרו יותר מפעם (למשל, בסדרה ובמאמר בודד).
מסקנה
לפני 6 שנים, תחום סרטן הגיסט היה עדיין לוט בערפל. המחקר הבסיסי שגילה את היעד המולקולרי (KIT) ואת התרופה הממוקדת המצוינת (גליבק) הוביל להתפתחויות מדהימות בתחום הגיסט. כיום ניתן לחלק גידולי גיסט בקרב מבוגרים לכמה קבוצות שונות. למרות שהטיפול נמצא עדיין בחיתוליו, הוא מתחיל להשתפר בעבור אותן קבוצות שונות. צוות המחקר של קבוצת Life Raft Group כולל רבים מן החוקרים המובילים בעולם בתחום הגיסט. קבוצה זו סללה את הדרך וערכה מחקרים שהובילו למהפך בתחום הטיפול בגיסט, והיא ממשיכה לפעול להבנה ולפיתוח של טיפולים יעילים יותר בגיסט פדיאטרי. הבנה של גיסט פדיאטרי עשויה לספק רמזים חשובים שיסייעו להבין גם גיסט התוקף מבוגרים.
סוגים שונים של גיסט פדיאטרי
עיין גם: Pediatric GIST: an evolving concept, מאת ד"ר Christina Antonescu.
בדומה לגיסט התוקף מבוגרים, ניתן לחלק גם גיסט פדיאטרי לכמה תתי קבוצות. לסוג המוכר ואולי השכיח ביותר אין שם ייחודי, ולכן נכנה אותו פשוט בשם "גיסט פדיאטרי". הוא תוקף בעיקר בנות בגילאי 6 עד 18 וכמעט תמיד מתחיל בבטן.
סוג הגיסט השני המוכר היטב, המשפיע על צעירים, מכונה Carney’s Triad ("השילוש של קרני"). הוא נקרא על שם ד"ר פ. איידן קרני אשר תיאר אותו לראשונה בשנת 1977. מטופלים הסובלים מ- Carney’s Triadעשויים לסבול מכמה סוגים של גידולים לרבות גיסט, כונדרומה (גידול שפיר ברקמת סחוס) של הריאות, ו/או גידול אקסטרה-אדרנלי של גנגליוני מערכת העצבים האוטונומית הסימפתטית (פראגנגליומה). אם שניים מגידולים אלה קיימים, ניתן לאבחן את המטופל כסובל מ"שילוש", בעיקר אם  האבחון נתמך גם בקריטריונים של גיל ומין.
בשנת 2002, ד"ר Carney וד"ר Constantine Stratakis דיווחו על סינדרום חדש שהיה דומה לשילוש של קרני, אך נבדל ממנו. הם גילו 12 מטופלים ב-5 משפחות, שסבלו משני חלקי "השילוש" – פראגנגליומה וגיסט. מאחר שנראה כי מדובר היה במחלה תורשתית, בעוד Carney’s Triad "האמיתי" אינו תורשתי, הסיקו Carney ו-Stratakis שסינדרום זה שונה מ- Carney’s Triadוהעניקו לו את השם "פראגנגליומה וגיסט תורשתיים" (Familial Paraganglioma and Gastric Stromal Sarcoma). גיל המטופלים שאובחנו נע בין 9 ל-46, כאשר 9 מתוך 14 המטופלים היו מתחת לגיל 23.
עיון בדוחות רפואיים מרובים עשוי להראות סוג נוסף של גיסט פדיאטרי. מטופלי הגיסט הצעירים ביותר נולדים עם גיסט וזקוקים לניתוח מיד עם לידתם. סוג זה של גיסט, המכונה גיסט של יילודים (נאונטאלי) או גיסט מולד, תוקף ילדים משני המינים (למרות שהוא שכיח יותר בקרב בנות) ונראה כי הוא מתחיל במעיים ולא בבטן. מצאנו 6 מקרים שתוארו כגיסט בקרב יילודים, על אף שקיים ספק לגבי השאלה אם אכן מדובר בליומיוסרקומות או בגידולי גיסט.

הדפס ושלח