חדשות
דף הבית / מידע על גיסט (GIST) / להבין את הגיסט / פתוביולוגיה מולקולארית של גיסט

פתוביולוגיה מולקולארית של גיסט

תאריך פרסום: 10.12.2016
תאריך עדכון: 20.10.2015

מחבר: Christopher L. Corless, Michael C. Heinrich
התאמה לישראל: ד"ר אבי זיגדון (Ph.D)
תורגם על ידי: דורית כהן

תקציר | מבוא | אפידמיולוגיה של גיסט | גיסט בנוירופיברומטוזיס מסוג 1 (NF1) | חולים הסובלים מגידולי גיסט מרובים |
גידולי גיסט בעלי נוכחות שלילית של KIT | התפתחות ופרוגנוזה של גיסט | טבלה 2: ריבוד הסיכון של גיסט ראשוני לפי אינדקס מיטוטי, גודל ומיקום | הטיפול בגיסט | אימטיניב: הטיפול הממוקד הראשון בגיסט | מוטציות קינאז מנבאות תגובה לטיפול באימטיניב | טבלה 3 הקשר בין גנוטיפ קינאז, תגובה, והתוצאה בטיפול באימטיניב | טיפול בגיסט בעל מוטציית PDGFRA באמצעות אימטיניב | השפעת אימטיניב על גידולי גיסט | עמידות לאימטיניב | מעכבי קינאז חדשים ויעדי טיפול אחרים | טבלה 4 טיפולים ממוקדים לטיפול בגיסט | מסקנות | ביבליוגרפיה

עוגן

Oregon Health & Science University Cancer Institute,1 Department of Pathology, and 2 Division of Hematology & Oncology, Oregon Health & Science University, Portland, Oregon 97239

ההתפתחות הרבה בטיפול במחלת הגיסט (GIST) על ידי שימוש במעכבי טירוזין קינאז (אימטיניב – imatinib; סונטיניב- sunitinib) השפיעה על המחקר במנגנוני העמידות לטיפול במעכב קינאז. במאמר אשר פורסם בשנת 2008, בכתב העת – The Annual Review of Pathology על ידי Christopher L. Corless1 ו – Michael C. Heinrich2. דנים החוקרים במנגנוני העמידות לטיפול במעכב קינאז, וביעדים ליצירת טיפולי הדור הבא. בסיכום המאמר שיובא לפניכם אנו מביאים את עיקרי תוכן המאמר שפורסם בכתב העת.

תקציר
גידולים סטרומליים של מערכת העיכול (GIST) מהווים קבוצה של סרקומות שהפתוביולוגיה הייחודית שלהם מספקת מודל להשפעה הניכרת של טיפול מולקולרי ממוקד על רווחת המטופל. כ- 85% מגידולי הגיסט נגרמים על-ידי מוטציות אונקוגניות באחד משני קולטנים מסוג טירוזין קינאז: KIT או קולטן לגורם גדילה, המופרש מטסיות דם (PDGFRA). אנו בוחנים את הקשר העיקרי בין מוטציות ספציפיות בגנים אלה של קינאז, המקור והספקטרום הפתולוגי של גידולי גיסט, והתגובה של גידולים אלה לטיפול עם מעכבי קינאז, כגון אימטיניב וסוניטיניב. המאמר דן במנגנוני העמידות לטיפול במעכב קינאז, וביעדים ליצירת טיפולי הדור הבא. ההתפתחות המהירה בהבנתנו את הגיסט, הנובעת ישירות מהקשר ההדוק בין חוקרים בסיסיים וקליניים בתחום, מתארת את תפקידו ההולך וגדל של הסיווג המולקולרי של גידולים מוצקים בהתפתחות הטיפולים האונקולוגיים המודרניים.

מבוא
במהלך העשור האחרון, סרקומות סטרומליות של מערכת העיכול (המוכרות גם כגידולים סטרומליים של מערכת העיכול, או גיסט) עברו מאנונימיות מוחלטת למרכז הבמה בתחום ההולך וגדל של טיפולים מולקולריים ממוקדים בגידולים מוצקים. הגילוי, כמעט בו-זמנית, של מוטציות קינאז אונקוגניות בגיסט והופעתם של טיפולים מעכבי קינאז הובילו להתפתחות מהירה בהבנתנו את הגידולים הללו והביולוגיה המגדירה אותם. קצב ההתפתחויות הואץ עוד יותר הודות לקשר ההדדי שבין מחקרים יישומיים ותצפיות המבוצעות במטופלים, כלומר, מהספסל ולצד המיטה, וחזרה. על אף שסיפורים מקבילים מופיעים בקרצינומות תאים-לא-קטנים של הריאה, סרטן תאי הכליה, סרטן המעי והחלחולת, וסרטן השד, הלקחים שהופקו מהטיפול המולקולרי הממוקד של גיסט מספקים תמונה אינפורמטיבית מרשימה של היתרונות והמגבלות של מה שמכונה טיפולים ממוקדים. אכן, אין זה מוגזם לומר שהניסיון עם גידולי גיסט סייע בשינוי האונקולוגיה של גידולים מוצקים הודות להשפעתו על התחומים הבאים: אבחון הגידול; ההגדרה, הניבוי וההערכה של התגובה לתרופה; הגדרת העמידות לתרופה; והגישות הרציונאליות לטיפולי קו שני ושלישי. אפילו התכנון של ניסויים קליניים חדשים נוצר בחלקו במה שנלמד מגיסט.

פרק זה מספק מבט כולל על ההתפתחויות המרתקות אשר נבעו מהקשר ההדדי שבין פתולוגיה מולקולארית, פרמקולוגיה, ואונקולוגיה של גיסט. הוא שם דגש על מוטציות אונקוגניות המובילות להתקדמות גיסט, הקשר בין מוטציות אלה והתגובות לסוגים חדשים של טיפולים ממוקדים, והתובנות בתחום הביולוגיה של גיסט אשר נבעו ממחקרים מולקולאריים.

אפידמיולוגיה של גיסט
מחקרים מבוססי אוכלוסיה שנערכו לאחרונה מעידים כי גיסט שכיח יותר מההשערות בעבר. העקביות של ההיארעויות השנתיות שדוּוחו, אשר באות לידי ביטוי כמקרים באוכלוסיה למיליון נפש, מרשימה: איסלנד, 11; הולנד, 12.7; טייוואן, 13.7; שוודיה, 14.5, והונג-קונג, 16.8–19.6 (17–21). נתוני מאגר תוכנית ה- (SEER (Surveillance Epidemiology and End Results בארה"ב מגלה היארעות נמוכה יותר לכאורה (6.8 למיליון), אולם כמעט ודאי כי נתון זה משקף תת-אבחון ודיווחים של גיסט לפני שנת 2000 (22). בהתבסס על נתונים ממדינות אחרות, ישנם, כפי הנראה, בין 3300 ל- 6000 מקרי גיסט חדשים מדי שנה בארה"ב. שכיחות הגיסט בשוודיה מוערכת ב- 129 למיליון (19). במחקר של 1765 חולי גיסט שמקורו בבטן, הגיל הממוצע בעת האבחון היה 63 שנים (23). בדומה, בסדרה של 906 מקרי גיסט של המעי הריק והמעי העקום, הגיל הממוצע היה 59 שנים (24). רק 2.7% ממקרי הגיסט הקיבתי ו- 0.6% מהגיסט של המעי הדק אותרו אצל מטופלים שגילם צעיר מ- 21 שנים. נטייה קלה לגברים נצפתה בחלק מהמקרים, אך לא בכולם, אולם אין הבדלים ברורים בין הגזעים.

גידולי גיסט נמצאים לרוב אצל מטופלים מבוגרים יותר הסובלים כבר מממאירויות אחרות. בבחינה של 97 חולי גיסט, גילו Agaimy & Wuensch מגוון רחב של ממאירויות סינכרוניות ומשניות, בעיקר מסוג קרצינומה וסרטן המטולוגי (25). עם זאת, לא זוהו קשרים מיוחדים בין גיסט לבין ממאירויות אחרות.

גיסט בנוירופיברומטוזיס מסוג 1 (NF1)
קיים קשר ברור בין גיסט ובין NF1 (54, 67, 72–75). אכן, קבוצה אחת העריכה כי 7% מהמטופלים הסובלים מ- NF1 מפתחים גידול גיסט אחד או יותר, הנוטים להופיע במעי הדק אך אינם מתפתחים בקלות לגרורות (72). על אף שסוגי גיסט הקשורים ל- NF1מראים תוצאה חיובית ביותר ל- CD117, הם כמעט באופן אוניברסאלי מגלים תוצאה שלילית לנוכחות מוטציות KIT ו- PDGFRA.

חולים הסובלים מגידולי גיסט מרובים
Kang ועמיתים חקרו לאחרונה 12 מטופלים אשר פיתחו שני גידולי גיסט או יותר (67). שלא כצפוי, חמישה התגלו כבעלי NF1 ושניים התגלו כבעלי מוטציה בתאי הנבט באקסון 11 של KIT. אצל כל אחד מהחמישה הנותרים התגלו שני גידולים סינכרוניים (בו-זמנית); בארבעה מקרים לגידולים היו מוטציות KIT תואמות שלא היו מסוג תאי נבט, מה שמעיד על קשר שבטי. במקרה החמישי לגידולים היו מוטציות שונות. הניסיון שלנו דומה. בנוסף לגילוי של גידולי גיסט מרובים בקרב חולי גיסט תורשתי וחולי NF1, ניתחנו מקרי גיסט שהתגלו במקומות אנטומיים שונים אצל שלושה חולים לא תסמונתיים. במקרה אחד, בגידול המשני הייתה מוטציה זהה לגידול הראשון, וסביר להניח שהוא ייצג הישנות של הבטן. בשני המקרים האחרים (1 סינכרוני, 1 משני) לגידולים היו גנוטיפים שונים (C.L. Corless & M.C. Heinrich, מידע שלא פורסם). מהסדרה של Kang et al. ומהניסיון שלנו, נראה כי חולים יכולים לפתח יותר מגיסט אחד ללא גורם סיכון גנטי (של תא נבט) הניתן לזיהוי (גן קינאז או מוטציית NF1). זה מעיד על כך שישנם גנים אחרים, שעדיין לא התגלו, הגורמים לנטייה לפיתוח גיסט.

גידולי גיסט בעלי נוכחות שלילית של KIT
בכ- 5% ממקרי הגיסט, הצביעה של CD117 שלילית לגמרי, או, לכל היותר, חיובית בצורה דו-משמעית, מה שהופך את האבחון המורפולוגי למוטל בספק. תפיסה שגויה היא שכל הגידולים הללו כוללים מוטציות PDGFRA, אך הנתון בפועל הוא יותר בטווח של 30% (48, 50, 51). מעל למחצית מהגידולים בעלי נוכחות שלילית של CD117 כוללים מוטציות של הגן KIT, לרוב באקסון 11, דבר בעל השפעות טיפוליות משמעותיות (ראה 'הטיפול בגיסט', להלן). נראה כי השיטה האימונו-היסטוכימית חסרה את הרגישות הנדרשת לאתר את הכמויות הקטנות של הקינאז שעבר מוטציה שעשוי לצבוע את תאי הגידול במקרים אלה. לא ברור לגמרי אם גיסט יכול להיות בעל נוכחות שלילית של צביעת CD117 וגזע בר ל- KIT ו- PDGFRA, מאחר ואז, הדיאגנוזה תהיה מבוססת אך ורק על בדיקה עקיפה. סביר להניח שמחקרים עתידיים יגלו משתנים מעניינים נוספים במשפחת הגידולים הסטרומליים.

התפתחות ופרוגנוזה של גיסט
בקרב מטופלים עם מוטציית גן KIT מסוג תא נבט, נצפו לעתים קרובות התרבויות (פרוליפרציות) בעלות מוקדים רבים של תאי ICC שפירים בעלי נוכחות חיובית של CD117. אלה ודאי מייצגים את השלב המוקדם ביותר של התפתחות גיסט.  מסקרן למדי לגלות כי גידולים זעירים (בין 1-10 מ"מ) של תאים דמויי-ICC/GIST קיימים ב- 22% עד 35% מבדיקות הבטן היסודיות של האוכלוסייה המבוגרת (76–78). דיווח השכיחות של מוטציות KIT בנגעים אקראיים אלה הייתה נמוכה במחקר אחד, אך נעה בין 46% ו- 85% בשני מחקרים אחרים. דווח גם על מקרה גיסט בודד, שגודלו קטן מסנטימטר, עם מוטציית PDGFR (76). תצפיות אלה גילו שמוטציות קינאז אונקוגניות יכולות לתרום להתפתחות מוקדמת של גידולי גיסט. ההשפעה הפרוגנוסטית של מוטציות קינאז נבחנה בכמה מחקרים רטרוספקטיביים. קבוצות רבות הבחינו שמוטציות אקסון 11 של KIT הן גורם פרוגנוסטי שלילי בגידולי גיסט שהתגלו קלינית (79– 86). בעיקר, השמטים הכוללים את הקודונים 557 ו- 558 קושרו להתנהגות ממאירה (59, 87, 88). ייתכן שצורות מוזחות (שעברו מוטציה) של KIT שחסרים לו קודונים אלה יוצרות איתותי פרוליפרציה חזקים יותר מאשר מוטציות KIT אחרות, אך זה עדיין לא הוכח והנתונים הקיימים אינם מספיקים כדי לשלבם בהערכת הסיכון הקלינית השוטפת.
כקבוצה, נראה כי מקרי הגיסט בעלי מוטציית PDGFRA הנם פחות אגרסיביים לעומת מקרי גיסט בעלי מוטציית KIT (89, 90), אולם גידולים מוזחים של PDGFRA עדיין יכולים להתפתח ולהרוג את המטופלים. ברגע שגיסט הופך לגרורתי, גנוטיפ הקינאז אינו מהווה גורם להישרדות הכוללת (91). לכן, למרות שמוטציית קינאז מסוימת עלולה לעורר את המהלך הראשוני של גיסט, הפרוגנוזה בזמן ההסתמנות הקלינית מושפעת באופן ברור מאירועים גנטיים אחרים. לרוע המזל, הידע שלנו לגבי מוטציות נוספות עדיין מוגבל, וההמלצות העכשוויות להערכת הסיכון להתקדמות גיסט ראשוני שזה עתה אובחן מבוססות על שלושה פרמטרים פשוטים:

טבלה 2: ריבוד הסיכון של גיסט ראשוני לפי אינדקס מיטוטי, גודל ומיקום

גידול פרמטרים סיכון למחלה מתקדמת a (%)
אינדקס מיטוטי
≤5/50 hpfb
גודל קיבה תריסריון מעי ריק/מעי עקום חלחולת
≤2 ס"מ לא קיים (0%) לא קיים (0%) לא קיים (0%) לא קיים (0%)
>2 ≤ 5 ס"מ נמוך מאוד (1.9%) נמוך (4.3%) נמוך  (8.3%) נמוך  (8.5%)
>5 ≤ 10 ס"מ נמוך (3.6%) בינוני  (24%) (חסרים נתונים) (חסרים נתונים)
>10 ס"מ בינוני (10%) גבוה  (52%) גבוה  (34%) גבוה  (57%)
אינדקס מיטוטי
>5/50 hpf
≤2 ס"מ לא קייםb גבוה c (חסרים נתונים) גבוה (54%)
>2 ≤ 5 ס"מ בינוני (16%) גבוה  (73%) גבוה   (50%) גבוה (52%)
>5 ≤ 10 ס"מ גבוה (55%) גבוה (85%) (חסרים נתונים) (חסרים נתונים)
>10 ס"מ גבוה (86%) גבוה  (90%) גבוה (86%)

הטבלה שונתה מסימוכין מס' 137. הנתונים מבוססים על מחקר מעקב ארוך-טווח של 1055 מקרים של גיסט קיבתי, 629 מקרים של גיסט המעי הדק, 144 מקרים של גיסט של התריסריון, ו- 111 מקרי גיסט של החלחולת (23, 24, 92).
a מוגדר כמוות הקשור לגרורה או לגידול.
b hpf – שדה מתח גבוה.
c מציין מספר קטן של מקרים.
גודל הגידול, מיקום הגידול ואינדקס מיטוטי (מיטוזות לכל 50 שדות מתח גבוה). סכימת הערכת הסיכון המוצגת בטבלה 2 מבוססת על עבודתם של Miettinen ועמיתיו במכון הפתולוגי של צבא ארה"ב (Armed Forces Institute of Pathology), שמאמציהם הניכרים בחקר תוצאות המטופלים לפני התפתחות הטיפולים המודרניים סיפקו את מאגר הנתונים המלא ביותר הקיים (23, 24, 92).

הטיפול בגיסט

הטיפול הראשוני בגיסט נתיח הוא ניתוח, אשר מרפא את רוב המטופלים הסובלים מגידול בסיכון נמוך או בינוני. יש להסיר את הנגע במלואו ועם שוליים נקיים, אך לא נדרשים שוליים רחבים. אין צורך בהסרה של בלוטות הלימפה, למעט במקרים של גיסט פדיאטרי. לפני תחילת המאה, אפשרויות הטיפול עבור מטופלים בעלי גיסט בלתי נתיח או גרורתי היו דלות. כימותרפיה והקרנות היו מאוד לא יעילות, וההישרדות החציונית של מטופלים עם מחלה מתקדמת נעה בסביבות ה- 18 חודשים. הופעתו של אימטיניב מעכב קינאז (GleevecTM) סיפקה את התקווה האמיתית הראשונה למטופלים אלה. ההישרדות בחלק מהמקרים עלתה על 6 שנים.

אימטיניב: הטיפול הממוקד הראשון בגיסט
אימטיניב הוא נגזרת אוראלית בעלת זמינות ביולוגית מסוג 2–פנילפירימידין שפותחה בשנות ה-90 של המאה ה-20 כטיפול בלוקמיה מיאלוגנית כרונית(CLM). אימטיניב "מכבה" את האיתות האונקוגני מאונקוגן האיחוי BCR-ABL בתאי CLM על-ידי היקשרות לחלק התוך-תאי הקושר את ATP של תחום הקינאז ABL. ל- ABL הומולוגיה רבה לזו של הקולטנים סוג III ממשפחת הטירוזין קינאזות, מזל שגרם לשני גילויים חשובים: ראשית, אימטיניב יכול לעכב, בתנאי מעבדה, צורה מוזחת (שעברה מוטציה) של KIT שנמצאת בד"כ בגיסט; ושנית, אימטיניב יכול לעכב גידול של תאי גיסט שגדלו בתרבית, בעלי מוטציית KIT (29, 30). בתורם, ניסויים אלה הובילו לניסוי מטעמי חמלה של אימטיניב בקרב מטופל עם גיסט מתקדם והמטופל הגיע לנסיגה חלקית בתוך כמה שבועות (116). ניסויים שנערכו לאחר מכן ברחבי העולם כולו, שלבים I/II ושלב III ביססו את האימטיניב כטיפול התרופתי העיקרי בגיסט. אימטיניב משיג, בצורה מהימנה, שליטה במחלה בקרב 70%-85% מהמטופלים הסובלים מגיסט מתקדם בעל נוכחות KIT חיובית, ושיעור ההישרדות החציוני ללא התקדמות נע בין 20 ל- 24 חודשים.
שיעור ההישרדות החציוני הכולל המשוער בעקבות הופעת הטיפול באימטיניב עולה על 36 חודשים בכל המחקרים הקליניים הגדולים שבוצעו עד כה. תוצאות אלה עולות על נתונים היסטוריים של ניתוחים או כימותרפיה כטיפול בגיסט מתקדם. לדוגמה, בסדרה גדולה של מטופלים שסבלו מגיסט מתקדם שטופל בכימותרפיה מבוססת-דוקסורוביצין בטיפול קו ראשון, שיעור ההישרדות החציוני היה 9 חודשים בלבד. על בסיס התוצאות של מחקר גיסט שלב II אמריקני-פיני ומחקרים קליניים של אימטיניב לטיפול ב- CML, התרופה אימטיניב אושרה ע"י ה- FDA לטיפול בגידולי גיסט בלתי נתיחים וגרורתיים בשנת 2002.
שני ניסויי שלב II אקראיים, רב-מרכזיים, להשוואת היעילות היחסית של 400 מ"ג לעומת 800 מ"ג אימטיניב ביום נערכו באירופה/אוסטרל-אסיה וצפון אמריקה. תכנוני הניסוי היו דומים למעט מטרות מחקר ראשוניות שונות (הישרדות ללא התקדמות בניסוי האירופי/אוסטרל-אסייתי לעומת הישרדות כוללת בניסוי הצפון אמריקני). בשני המחקרים שיעורי התגובה האובייקטיביים היו זהים עבור שני המינונים: 400 מ"ג ו- 800 מ"ג אימטיניב. עם זאת, מינון ה- 800 מ"ג גרם לשיעור הישרדות ללא התקדמות ארוך במידה ניכרת בניסוי האירופי/אוסטרל-אסייתי ומגמה המעידה על שיפור ההישרדות ללא התקדמות בזרוע המינון הגבוה יותר במחקר הצפון אמריקני. עם זאת, הפחתות מינון נוספות (16% לעומת 60%) התגלו בזרוע המינון הגבוה יותר בניסוי האירופי/אוסטרל-אסייתי. כמצוין להלן, היתרון לכאורה של מינון ה- 800 מ"ג במונחים של הישרדות ללא התקדמות היה רב ביותר בקרב מטופלים שהגידול שלהם כלל מוטציה של אקסון 9 ב- KIT. נכון להיום, לא קיים הבדל מובהק בהישרדות הכוללת בין שתי זרועות הטיפול בכל אחד מהניסויים.

מוטציות קינאז מנבאות תגובה לטיפול באימטיניב
מאפיין מובחן של המחקרים הקליניים של אימטיניב לטיפול בגיסט הוא התצפית העקבית שתתי-סדרות מוגדרות גנוטיפית של גיסט הן בעלות תוצאות שונות במהלך הטיפול באימטיניב. טבלה 3 מונה את הקורלציות בין גנוטיפ הגידול והתגובה האובייקטיבית (הן תגובות מלאות וחלקיות) ב- 4 ניסויים (שלבים I–III). על בסיס 768 מקרים של גיסט מוגדר גנוטיפית, שיעורי התגובה האובייקטיביים עבור מוטציית אקסון 11 של KIT, מוטציית אקסון 9 של KIT, וגיסט מסוג "גזע בר" הם 72%, 38% ו- 28%, בהתאמה. בדומה, ההסתברויות של העמידות הראשונית לאימטיניב עבור מוטציית אקסון 11 של KIT, מוטציית אקסון 9 של KIT וגיסט מסוג "גזע בר" הן 5%, 16% ו- 23%, בהתאמה. תצפית עוד יותר מפתיעה היא שקיים מתאם בין גנוטיפ קינאז והישרדות ללא התקדמות והישרדות כוללת, עם הישרדות טובה ביותר שנצפתה בקרב מטופלים שהגיסט שלהם כולל מוטציית אקסון 11 של KIT. לדוגמה, הזמן החציון להתקדמות הגידול עבור מטופלים שהגיסט שלהם כולל מוטציית אקסון 11 של KIT הוא מעל לשנה יותר ממטופלים שהגיסט שלהם כולל מוטציית אקסון 9  של KIT או גנוטיפים של קינאז מסוג "גזע בר".

טבלה 3 הקשר בין גנוטיפ קינאז, תגובה, והתוצאה בטיפול באימטיניב 

הניסוי האירופי שלב I/II (n = 37) B2222 שלב II (n = 127) הניסוי האירופי/האוסטרו אסיאתי שלב III (n = 363) הניסוי הצפון האמריקני SWOG S0033 שלב III (n = 324) ממוצע משוקלל
תגובה אובייקטיביתa % (n) % (n) % (n) % (n) % (n)
KIT אקסון 11 83% (24) 83%b (85) 70%b (248) 67%b (211) 71% (568)
KIT אקסון 9 25% (4) 48% (23) 35% (58) 40% (25) 38% (110)
ללא מוטציה 33% (6) 0% (9) 25% (52) 39% (33) 28% (100)
מחלה מתקדמת
KIT אקסון 11 4% 5% 3% 8% 5%
KIT אקסון 9 0% 17% 17% 16% 16%
ללא מוטציה 33% 56% 19% 21% 23%
אזכור(ים) (138) (27) (117) (139)

a מוגדר כתבוה מלאה או חלקית לפי קריטריונים של SWOG (B2222) או RECIST (כל הניסויים האחרים); לא כולל מטופלים שאינם ניתנים להערכה.
b הבדל סטטיסטי מובהק לעומת הקבוצות' KIT אקסון 9' ו'ללא מוטציה'.
יתרון דומה של הישרדות כוללת התגלה אצל מטופלים בעלי מוטציות KIT אקסון 11 לעומת תתי המערכות הגנוטיפיות השכיחות האחרות. התוצאות שלהלן משקפות נתונים שנלקחו ממחקרים קליניים שבהם מנות האימטיניב נעו בין 400–800 מ"ג ליום. באנליזה של תת מערכת שבוצעה לאחרונה בניסוי האירופי/האוסטרל-אסייתי שלב III, Debiec-Rychter ועמיתים גילו כי שיעור ההישרדות ללא התקדמות של מטופלי גיסט עם מוטציות KIT אקסון 9 היה טוב יותר משמעותית כאשר הם טופלו ב- 800 מ"ג ליום בהשוואה למינון של 400 מ"ג ליום (117). להבדיל, מטופלים שסבלו מגיסט עם מוטציות KIT אקסון 11 היו בעלי שיעור הישרדות ללא התקדמות דומה בשני המינונים. מומחים רבים לגיסט ממליצים כעת על גנוטיפיזציה של הגידול ובחירת המינון על בסיס נוכחות או העדר מוטציית KIT אקסון 9. מתבצע שימוש באנליזות קורלטיביות דומות המשתמשות בנתוני הגנוטיפיזציה ובתוצאות מהמחקר הצפון אמריקני שלב III, ומטה-אנליזה של שני המחקרים תסתיים בשלהי 2007.

טיפול בגיסט בעל מוטציית PDGFRA באמצעות אימטיניב
רק מספר קטן של מטופלים עם גיסט בעל מוטציית PDGFRA נכללו בניסויים המקוריים שלב I-III, באופן חלקי משום שקריטריון כניסה היה תוצאות צביעה חיובית של CD117. על בסיס נתוני מעבדה (in vitro), מוטציית ה- PDGFRA השכיחה ביותר בגידולי גיסט, D842V, עמידה לגמרי להשפעות האימטיניב (27, 50, 118, 119). מוטציית ה- KIT ההומולוגית, D816V, עמידה אף היא, אך מוטציה זו מתרחשת במסטוציטוזיס ואינה מוטציה ראשונית בגיסט. בקרב 6 המטופלים שהגיסט שלהם כלל מוטציית D842V של PDGFRA, לא היו תגובות אובייקטיביות; מחלה יציבה נצפתה במשך כמה חודשים אצל חלק מהמטופלים. אולם, שים לב, שעד כשליש ממוטציות ה- PDGFRA רגישות לאימטיניב במעבדה, ומטופלים בודדים עם סוגים אלה של גיסט הראו תגובות מצוינות לאימטיניב. לכן, גנוטיפיזציה היא בעלת תפקיד חשוב בניבוי התגובה לאימטיניב בגידולי גיסט בעלי מוטציית PDGFRA.

השפעת אימטיניב על גידולי גיסט

בניסוי שלב I/II לטיפול בגיסט מתקדם עם אימטיניב, מטופלים שהביעו את הסכמתם לכך, עברו ביופסיות לפני הטיפול ואחרי הטיפול, דבר שאפשר בדיקה והשוואה של חומר גידול טרי לגילוי השפעות התרופה. ניסויים של תספיג אימונולוגי גילו ירידה משמעותית בזירחון של KIT במיצויי ביופסיות של גידולים 5 עד 7 ימים לאחר תחילת הטיפול (120). נתונים אלה מספקים ראיה ישירה לכך שאימטיניב מעכב פעילות קינאז KIT בתאי גיסט בגוף החי (in vivo). המתאם בין התגובה הקלינית ועיכוב איתות ה- KIT תומך בתפישה שרוב גידולי הגיסט תלויים באיתות קינאז אונקוגני, או מכורים אליו. בהמשך לתפישה זו, מיצויים של גידולים שלא הגיבו לאימטיניב המשיכו להראות זירחון של KIT. נושא אחד שעלה בניסויים הקליניים של אימטיניב הוא כיצד הכי טוב לאמוד את תגובת הגידול. לפי הקריטריונים הרגילים (RECIST) שפותחו במקור כדי להעריך את התגובות לחומרים כימיים, תגובה חלקית מוגדרת כלפחות 30% ירידה בקוטר הגידול הגדול ביותר בסריקת CT. עם זאת, ניסויים באימטיניב גילו שמטופלים שהגידולים שלהם נותרו יציבים בגודל (ללא צמיחה) במהלך ששת החודשים הראשונים של הטיפול נהנים מאותו יתרון קליני של אלה שהגיבו חלקית לפי RECIST; כלומר, הזמן עד כישלון הטיפול ושיעור ההישרדות הכוללת של מטופלים עם מחלה יציבה זהים לאלה של מטופלים עם תגובות רדיוגרפיות. הסבר אחד לכך הוא שהשפעת האימטיניב היא יותר ציטו-סטטית מציטו-טוקסית. תפישה זו נתמכת על-ידי סריקת FDGPET, האומד את קליטת הגלוקוז בגידולים מוצקים. בגידולי גיסט המגיבים היטב לאימטיניב, סריקות PET שבוצעו 24 שעות לאחר מינון האימטיניב הראשון גילו ירידה ניכרת באיתות FDG (121). ראיה זו בגוף החי מעידה על כך שאחת ההשפעות הראשוניות של עיכוב קינאז בגידולי גיסט היא ירידה במטבוליזם הגליקוליטי. כתוצאה מהניסוי עם האימטיניב, קריטריונים חדשים להערכת תגובת הגידול פותחו עבור סריקות PET ו- CT כאחד (121, 122). מעבר לשינויים במטבוליזם, מה קורה לתאי גיסט כאשר איתות הקינאז מדוכא על-ידי אימטיניב? שאלה זו לא נחקרה באופן שיטתי, אולם מתצפיות שפורסמו ומקרים שנבדקו במעבדות שלנו ישנן לפחות שלוש תוצאות פוטנציאליות לאור הטיפול באימטיניב: (א) תאי הגידול עשויים לעבור אפופטוזה (מוות מכוון של תאים); (ב) תאי הגידול עשויים לצאת ממחזור התא ולגלות ראיות של דיפרנציאציה מיוגנטית; או (ג) תאי הגידול עשויים להתחמק מהעיכוב ולגלות עמידות לתרופה.  נשירת תאי הגידול המשמעותית במקרה זה משקפת כמעט בוודאות אפופטוזה מאסיבית, בדומה לאפופטוזה שנצפתה בתאי גיסט בתרבית 72 שעות לאחר החשיפה לאימטיניב (30). הפחתה זו במספר התאים אחראית להידלדלות הירודה שנצפית בד"כ ב- CT בנגעי גיסט מגיבים. על אף שהמנגנונים המעורבים באפופטוזה של גיסט לא פורטו, דיכוי מסלול ה- PI3-קינאז / AKT מייצג אפשרות אחת. Sharma et al. השוו לאחרונה כמה שורות תאים התלויים בקינאזות אונקוגניות מגוונות, וגילו כי אירוע שכיח בתגובה לעיכוב קינאז ממוקד היה גידול ב- phospho-p38 MAPK, מפעיל מווּסת-AKT של אפופטוזה (123). מפעיל אחר של אפופטוזה המעורב ישירות בתאי גיסט הוא הצורה המסיסה של ההיסטון H2AX, שהרמות שלו מדוכאות על-ידי איתות KIT אונקוגני באמצעות PI3-קינאז (124). הטיפול בתאי גיסט עם אימטיניב מוביל להצטברות של H2AX, אשר בתורו גורם לצבירת כרומטין וחוסם שעתוק נורמלי. Agaram ועמיתים בדקו לאחרונה סידרה של 43 נגעי גיסט שהוסרו בניתוח מ- 28 מטופלים שהגיבו קלינית לאימטיניב (125). התגובות ההיסטולוגיות בגידולים אלה לאחר 1 – 31 חודשים גילו הפחתה
שנעה בין <10% ל- >90% בסלולאריות של הגידול. למרבה ההפתעה, בנגעים מסוימים תאי הגידול אבדו לחלוטין, ולא היה מתאם בין התגובות באופן כללי לגנוטיפ הקינאז הראשוני או למשך הטיפול. עם זאת, תאי הגידול השיוריים ב- 75% מהנגעים היו שקטים, כפי שהתגלה בהעדר גרורות ואינדקס פרוליפרציה (התרבות) של 0% בצביעה של Ki-67. תאים אלה המשיכו לבטא CD117, אך בנוסף חלק הראו טרנס-דיפרנציאציה לפנוטיפ של שריר חלק, אשר התגלה באימונו-היסטוכימיה (דסמין, אקטין שריר חלק), במיקרוסקופיית אלקטרונים ובניתוחים של ביטוי גן המשתמשים במערכי DNA ובשיטת PCR real-time. לכן, במסגרת דיכוי של אימטיניב, תאי גיסט עשויים להתחמק מאפופטוזה על-ידי יציאה ממחזור התא וביטוי גנים המשויכים לפנוטיפ שעבר דיפרנציאציה. הדבר מקביל להבשלה שנצפתה בדרך כלל בגידולי תאי נבט אחרי כימותרפיה מבוססת ציספלאטין, בעוד בגושים שיוריים התגלתה טרטומה בשלה בלבד. שינויים בסלולאריות ובדיפרנציאציה של הגידול בעקבות טיפולי אימטיניב מלווים לרוב בשינויים בסטרומה של הגידול. לרוב נצפית מטריצה מוקואידית עם סלולאריות מועטה, אך ייתכנו גם רמות משתנות של דימום, דגנרציה ציסטית, או פיברוזיס. בחלק מהמקרים, ייתכנו אזורים של דיפרנציאציה סחוסית או גרמית, למרות שעדיין לא ברור מי אחראי לכך – תאי הפיברובלסט שברקע או תאי הגוש השיורי (126).

עמידות לאימטיניב

התגובות לטיפול באימטיניב במקרים של גיסט שאינו נתיח או גיסט גרורתי משתנות בין מטופל למטופל. ברוב המקרים, ישנה ירידה מהירה בהפחתת הגידולים בסריקת CAT או ירידה בקליטת FDG בסריקת PET, עובדות המעידות על תגובה מצוינת. במקרים אחרים, הגידולים הראו שינוי רדיוגרפי קטן יחסית, אך הצמיחה שלהם נפסקה למשך מספר רב של חודשים. מעט מטופלים חווים המשך צמיחה של הגידול עם אימטיניב בששת החודשים הראשונים של הטיפול, עובדה שמתייחסים אליה כעמידות ראשונית. בהשוואה למטופלים בעלי גידולים מוזחי KIT אקסון 11, קיים ייצוג יתר של מטופלים עם מוטציית KIT אקסון 9 או גידולי "גזע-בר" בקבוצה זו (טבלה 3). מבין המטופלים שזכו לטיפול מעבר לשישה חודשים, חלק ניכר יראה גידול בנגע אחד או יותר בטווח שבין 12 ל- 36 חודשי טיפול, מה שמכונה עמידות משנית.
הבסיס המולקולרי לעמידות היה נושא למחקר פעיל. במעקב שנערך לאחרונה אחר מחקר שלב I/II של אימטיניב לגיסט מתקדם, ביופסיות של נגעים מתקדמים הושוו בין 10 מטופלים בעלי עמידות ראשונית (זמן חציוני עד כישלון הטיפול – 3.6 חודשים) ו- 33 מטופלים בעלי עמידות משנית (זמן חציוני עד כישלון הטיפול – 20.2 חודשים) (120). בקבוצה האחרונה, בקרב 67% מהמטופלים התגלתה מוטציה אחת או יותר, נרכשת, חדשה, של KIT. כאשר מוטציות נרכשות אלה הונדסו ל- cDNA של KIT עם מוטציית אקסון 11 ראשונית, הן העניקו עמידות בינונית עד גבוהה לאימטיניב בתנאי מעבדה. יתרה מכך, נמצא גם כי שתי שורות תאי גיסט שנבחרו לעמידות אימטיניב הכילו מוטציות נרכשות (V654A ו- D820A). השתקה (Knockdown) של KIT על-ידי הוספת shRNA לאחת משורות תאים אלה כיבתה באופן יעיל את האיתות לאורך מסלול ה- AKT, מה שמעיד על כך שהתאים היו עדיין תלויים באיתות KIT שעבר הזחה (120).
מוטציות נרכשות במקרים של עמידות משנית לאימטיניב תועדו במספר גדול של מעבדות, מה שביסס זאת כמנגנון השכיח ביותר לבריחת תרופה drug escape אולי מתכוונים לעמידות לתרופה? (120, 127– 133). העמידות יכולה לבוא לידי ביטוי בכמה דרכים, לרבות צמיחה של קשריר בתוך נגע קיים, שקט מבחינה קלינית, התפתחות של קשרירים חדשים, אחד או יותר, או הרחבה מקיפה של נגעים בכבד או בחלל הבטן.
תופעה מעניינת שתועדה כעת בכמה מחקרים היא נוכחותן של מוטציות עמידוּת שונות בתוך קשרירי גידול שונים, וגם בתוך אזורים שונים של קשריר בודד (120, 127" 134" 135). ניסויים שנערכו לאחרונה במעבדות שלנו, שעשו שימוש בשיטת PCR real-time בעל רגישות גבוהה מעידים על כך שגידולי גיסט עמידים לאימטיניב הם לרוב הטרוגניים, עם עד שלוש מוטציות נרכשות אחרות, ניתנות לזיהוי, ברמות נמוכות ברקע של מוטציית עמידוּת דומיננטית (C.L. Corless & M.C. Heinrich, תוצאות לא פורסמו). עדיין לא נקבע אם מוטציות עמידוּת אלה היו קיימות לפני הטיפול באימטיניב או צצו מחדש במהלך הטיפול. ובכל זאת, להטרוגניות של העמידות יש השלכות חשובות בנוגע לטיפולי הצלה (Salvage Therapies). פרט למוטציות נרכשות, ישנן סיבות פוטנציאליות אחרות לעמידות משנית. גידולים אקראיים מעידים על הגברת גן ה- KIT (127, 129). לעתים נדירות יותר, ישנו ויסות-מטה של ביטוי KIT, מה שמעיד על הופעתו של פנוטיפ שאינו תלוי-KIT. בסדרת גידולי הגיסט שהוסרו בניתוח של מטופלים שטופלו באימטיניב, Agaram ועמיתים זיהוי כמה נגעים פעילים מיטוטית שהיו אימונו פוזיטיביים p53 ושני גידולים בעלי p53 מוטציות (125). סביר להניח שחוסר ויסות (דיסרגולציה) של מחזור התא באמצעות מוטציות אלה תורם לעמידות לאימטיניב. בניגוד לגידולים במקרים של עמידות משנית לאימטיניב, גידולים אצל מטופלים בעלי עמידות ראשונית אינם מראים מוטציות נרכשות (120). בחלק מהמקרים הללו, כישלון הטיפול קשור למינון קטן מדי של אימטיניב, מאחר וניתן לצפות בשיפור קליני כאשר המינון גדל ל- 800 מ"ג ליום.
הדבר נכון בעיקר לגבי גידולים בעלי מוטציית אקסון 9 של KIT. עם זאת, במרבית מקרי העמידות, המנגנון של בריחת התרופה נותר בלתי ידוע.

מעכבי קינאז חדשים ויעדי טיפול אחרים

ההצלחה עם אימטיניב זירזה את הפיתוח של מעכבי קינאז חדשים רבים הפועלים נגד KIT ו- PDGFRA (טבלה 4). בין אלה נמנים סוניטיניב (SutentTM), נגזרת של חומצה בוטאנדיואית בעלת זמינות ביולוגית אוראלית הנחשבת כמעכב בעל יעדים מרובים מאחר והוא חוסם גם את VEGFR2 ובכך פוגע באנגיוגנזה של הגידול. סוניטיניב הוא תרופה מאושרת ע"י ה- FDA לטיפול בחולי גיסט שאינם יכולים לסבול אימטיניב, או עמידים לאימטיניב. על בסיס ניסוי שלב II מורחב, נראה כי התגובות הטובות ביותר לתרופה זו מתגלות בקרב מטופלים בעלי מוטציית אקסון 9 של KIT או גידולי "גזע בר" (136).
טבלה 4 טיפולים ממוקדים לטיפול בגיסט

סוג תרופה תרופה סטטוס
מעכבי קינאז אימטיניב (Gleevec) מאושר ע"י ה- FDA
סוניטיניב (Sutent) מאושר ע"י ה- FDA
נילוטיניב (Tasigna) ממתין לאישור של ה- FDA
דסאטיניב (Sprycel) ממתין לאישור של ה- FDA
PTK787 בניסוי
AZD2171 בניסוי
OSI-930 בניסוי
XL-820 בניסוי
AB-1010 בניסוי
מעכבי HSP90 IPI-504 בניסוי
CNF-2024 בניסוי
KOS-1022 בניסוי
מעכב mTOR RAD001 בניסוי
מעכב BCL-2 Genasense בניסוי
מעכבי HDAC FR901228 בניסוי
LBH 589 בניסוי

באופן יחסי, ישנו יתרון מועט למטופלים שהגידולים שלהם רכשו מוטציות עמידות לאימטיניב, מאחר ורוב המוטציות הללו (בעיקר אלה באקסון 17) מעניקות cross-resistance (עמידות כנגד כל התרופות מאותה קבוצה) לסוניטיניב. באופן צפוי, מטופלים המגיבים בתחילה היטב לסוניטיניב עלולים לפתח עמידות משנית, ומחקרים ראשוניים במעבדות שלנו מעידים כי מוטציות עמידות ספציפיות לסוניטיניב מתרחשות במקרים אלה (136a).
מסקנה אחת, אם כך, מהחוויה עם אימטיניב וסוניטיניב היא שטיפול תרופתי בודד (מונותרפיה) עם מעכב קינאז יוביל לרוב לכישלון בטיפול עקב התפתחות של מוטציות עמידוּת. עדיין לא ברור עד כמה כל המעכבים האחרים שנמצאים כעת בפיתוח קדם-קליני וקליני יוכיחו עצמם כיעילים בניהול של גידולי גיסט, אך הצורך במודלים של טיפול מרובה-חומרים כבר ברור למדי. אלה יכולים להגיע בצורת קוקטייל של מעכבי קינאז או שילוב של מעכב קינאז עם טיפול ממוקד אחר. יעד אחד שכבר נבחן במקרים של עמידות לאימטיניב הוא החומר רפמיצין (mammalian target of rapamycin-mTOR) המדוכא על-ידי התרופה RAD001. כמה תגובות נצפו בטיפול זה, אך נראה כי הפוטנציאל שלה להצלה ע"י אימטיניב מוגבל. יותר מבטיח הוא מעכב ה- HSP90, IPI-504. תרכובת זו, שהנה נגזרת של 17-AAG (geldanamycin), עוצמתית יותר בתנאי מעבדה נגד צורות עמידות לאימטיניב של KIT בהשוואה ל-KIT מוזח של אקסון 11 או "גזע בר", כנראה משום שמוטציות נוספות מפרות את היציבות של החלבון והופכים אותו ליותר תלוי פעילות "שפרונים" (חלבונים סוככים) של HSP90 (46). עדיין צריך לגלות יעדים פוטנציאליים רבים אחרים, כגון MEK, PI3-קינאז, ו- AKT. ישנה עדיין אפשרות להוסיף סוכן אנטי-אנגיוגני (לדוגמה, bevacizumab) למעכב קינאז כדי להאט את התקדמות הגידול, או לשלב מעכב עם סוכן כימו-טוקסי מסורתי במטרה להגדיל את האפופטוזה של הגידול הראשוני ולהגביל את מאגר התאים שעלולים להפוך לעמידים.

מסקנות

ההתקדמות בהבנתנו את הביולוגיה של הגיסט היוותה את התשתית לפריצות הדרך הראשונות בטיפול בגיסט. בתורן, התוצאות של חולי גיסט המטופלים במעכבי קינאז מעידות במחקרים עכשוויים על עמידות לתרופות, איתות במורד הזרם, אפופטוזה, ואסטרטגיות סינרגיסטיות (של שיתוף פעולה) לדיכוי הגידול. הדדיות זו בין הביולוגיה של הגידול הבסיסי ובין האפקטים של טיפולים ממוקדים בקרב מטופלים מספקת מודל להאצת הפיתוח של אסטרטגיות טיפול חדשניות, מבוססות רציונאלית. מודל זה מאומץ כעת בקנה-מידה רחב בתוכניות הממוקדות במגוון של גידולים מוצקים אחרים. גנוטיפ הקינאז הופיע כגורם עיקרי בהערכה של גידולי גיסט, בעיקר גידולים שהנם ממאירים בגלוי או בעלי סיכון גבוה להישנות. בנוסף לסיוע בביסוס הדיאגנוזה של גיסט במקרים יוצאי דופן, גנוטיפיזציה יכולה להיות מאוד שימושית לרופאים ולמטופלים בהחלטה על מינון האימטיניב, בהערכת סבירות ומשך היתרון, ופוטנציאלית בבחירת טיפולי קו שני. מכל הסיבות הללו, הנחיות ה- 2007 National Comprehensive Cancer Network לגיסט תומכות בגנוטיפיזציה שוטפת של קינאז עבור כל הגידולים הממאירים ובעלי הסיכון הגבוה שאובחנו לאחרונה.
ביבליוגרפיה

1. Mazur MT, Clark HB. 1983. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am.
J. Surg. Pathol. 7:507–19
2. Isozaki K, Hirota S, Nakama A, Miyagawa J, Shinomura Y, et al. 1995. Disturbed intestinal
movement, bile reflux to the stomach, and deficiency of c-kit-expressing cells in
Ws/Ws mutant rats. Gastroenterology 109:456–64
3. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, Hashimoto K, Nishida T, et al. 1998. Gain-of-function
mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 279:577–80
4. Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, Meis-Kindblom JM. 1998. Gastrointestinal
pacemaker cell tumor (GIPACT): Gastrointestinal stromal tumors show phenotypic
characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am. J. Pathol. 152:1259–69
5. Miettinen M, Lasota J. 2005. KIT (CD117): a review on expression in normal and
neoplastic tissues, and mutations and their clinicopathologic correlation. Appl. Immunohistochem.
Mol. Morphol. 13:205–20
6. Blay P, Astudillo A, Buesa JM, Campo E, Abad M, et al. 2004. Protein kinaseCθ is highly
expressed in gastrointestinal stromal tumors but not in other mesenchymal neoplasias.
Clin. Cancer Res. 10:4089–95
www.annualreviews.org Molecular Pathobiology of GIST 577
Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2008.3:557-586. Downloaded from www.annualreviews.org
by Ben Gurion University Library on 05/12/12. For personal use only.
7. Duensing A, Joseph NE, Medeiros F, Smith F, Hornick JL, et al. 2004. Protein kinase
C θ (PKCθ) expression and constitutive activation in gastrointestinal stromal tumors
(GISTs). Cancer Res. 64:5127–31
8. Motegi A, Sakurai S, Nakayama H, Sano T, Oyama T, Nakajima T. 2005. PKC θ, a
novel immunohistochemical marker for gastrointestinal stromal tumors (GIST), especially
useful for identifying KIT-negative tumors. Pathol. Int. 55:106–12
9. West RB, Corless CL, Chen X, Rubin BP, Subramanian S, et al. 2004. The novel marker,
DOG1, is expressed ubiquitously in gastrointestinal stromal tumors irrespective of KIT
or PDGFRA mutation status. Am. J. Pathol. 165:107–13
10. Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC. 2004. Biology of gastrointestinal stromal tumors.
J. Clin. Oncol. 22:3813–25
11. Miettinen M, Lasota J. 2003. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition, occurrence,
pathology, differential diagnosis and molecular genetics. Pol. J. Pathol. 54:3–24
12. Herawi M, Montgomery EA, Epstein JI. 2006. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
on prostate needle biopsy: a clinicopathologic study of 8 cases. Am. J. Surg. Pathol.
30:1389–95
13. Lam MM, Corless CL, Goldblum JR, Heinrich MC, Downs-Kelly E, Rubin BP.
2006. Extragastrointestinal stromal tumors presenting as vulvovaginal/rectovaginal septal
masses: a diagnostic pitfall. Int. J. Gynecol. Pathol. 25:288–92
14. Miettinen M, Sobin LH. 2001. Gastrointestinal stromal tumors in the appendix: a clinicopathologic
and immunohistochemical study of four cases. Am. J. Surg. Pathol. 25:1433–37
15. Ortiz-Hidalgo C, de Leon B, Albores-Saavedra J. 2000. Stromal tumor of the gallbladder
with phenotype of interstitial cells of Cajal: a previously unrecognized neoplasm. Am. J
Surg. Pathol. 24:1420–23
16. Hamberg P, de Jong FA, Boonstra JG, van DJ, Verweij J, Sleijfer S. 2006. Non-islet-cell
tumor induced hypoglycemia in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor
possibly worsened by imatinib. J. Clin. Oncol. 24:e30–31
17. Chan KH, Chan CW, Chow WH, Kwan WK, Kong CK, et al. 2006. Gastrointestinal
stromal tumors in a cohort of Chinese patients in Hong Kong. World J. Gastroenterol.
12:2223–28
18. Goettsch WG, Bos SD, Breekveldt-Postma N, Casparie M, Herings RM, Hogendoorn
PC. 2005. Incidence of gastrointestinal stromal tumours is underestimated: results of a
nation-wide study. Eur. J. Cancer 41:2868–72
19. Nilsson B, Bumming P, Meis-Kindblom JM, Oden A, Dortok A, et al. 2005. Gastrointestinal
stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication
in the preimatinib mesylate era. Cancer 103:821–29
20. Tryggvason G, Gislason HG, Magnusson MK, Jonasson JG. 2005. Gastrointestinal stromal
tumors in Iceland, 1990–2003: the Icelandic GIST study, a population-based incidence
and pathologic risk stratification study. Int. J. Cancer 117:289–93
21. Tzen CY, Wang JH, Huang YJ, Wang MN, Lin PC, et al. 2007. Incidence of gastrointestinal
stromal tumor: a retrospective study based on immunohistochemical and
mutational analyses. Dig. Dis. Sci. 52:792–97
22. Tran T, Davila JA, El-Serag HB. 2005. The epidemiology of malignant gastrointestinal
stromal tumors: an analysis of 1458 cases from 1992 to 2000. Am. J. Gastroenterol.
100:162–68
23. Miettinen M, Sobin LH, Lasota J. 2005. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach:
a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases
with long-term follow-up. Am. J. Surg. Pathol. 29:52–68
24. Miettinen M, Makhlouf H, Sobin LH, Lasota J. 2006. Gastrointestinal stromal tumors
of the jejunum and ileum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular
genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up. Am. J. Surg. Pathol.
30:477–89
25. Agaimy A,Wuensch PH. 2005. Gastrointestinal stromal tumours in patients with othertype
cancer: a mere coincidence or an etiological association? A study of 97 GIST cases.
Z. Gastroenterol. 43:1025–30
26. O’riain C, Corless CL, Heinrich MC, Keegan D, Vioreanu M, et al. 2005. Gastrointestinal
stromal tumors: insights from a new familial GIST kindred with unusual genetic
and pathologic features. Am. J. Surg. Pathol. 29:1680–83
27. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, Blanke CD, von Mehren M, et al. 2003. Kinase
mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal
tumor. J. Clin. Oncol. 21:4342–49
28. Antonescu CR, Besmer P, Guo T, Arkun K, Hom G, et al. 2005. Acquired resistance
to imatinib in gastrointestinal stromal tumor occurs through secondary gene mutation.
Clin. Cancer Res. 11:4182–90
29. Heinrich MC, Griffith DJ, Druker BJ,Wait CL, Ott KA, Zigler AJ. 2000. Inhibition of
c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI 571, a selective tyrosine kinase inhibitor.
Blood 96:925–32
30. Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, Griffin JD, Singer S, et al. 2001. STI571 inactivation
of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein: biological and clinical
implications. Oncogene 20:5054–58
31. Rubin BP, Antonescu CR, Scott-Browne JP, Comstock ML, Gu Y, et al. 2005. A knockin
mouse model of gastrointestinal stromal tumor harboring kit K641E. Cancer Res.
65:6631–39
32. Sommer G, Agosti V, Ehlers I, Rossi F, Corbacioglu S, et al. 2003. Gastrointestinal
stromal tumors in a mouse model by targeted mutation of the Kit receptor tyrosine
kinase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:6706–11
33. Rubin BP, Singer S, Tsao C, Duensing A, Lux ML, et al. 2001. KIT activation is a
ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res. 61:8118–21
34. Duensing A, Medeiros F, McConarty B, Joseph NE, Panigrahy D, et al. 2004. Mechanisms
of oncogenic KIT signal transduction in primary gastrointestinal stromal tumors
(GISTs). Oncogene 23:3999–4006
35. Rossi F, Ehlers I, Agosti V, Socci ND, Viale A, et al. 2006. Oncogenic Kit signaling and
therapeutic intervention in a mouse model of gastrointestinal stromal tumor. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 103:12843–48
36. Walters DK, Goss VL, Stoffregen EP, Gu TL, Lee K, et al. 2006. Phosphoproteomic
analysis of AML cell lines identifies leukemic oncogenes. Leuk. Res. 30:1097–
104
37. Birkenkamp KU, Geugien M, Lemmink HH, Kruijer W, Vellenga E. 2001. Regulation
of constitutive STAT5 phosphorylation in acute myeloid leukemia blasts. Leukemia
15:1923–31
38. Agosti V, Corbacioglu S, Ehlers I,Waskow C, Sommer G, et al. 2004. Critical role for
Kit-mediated Src kinase but not PI 3-kinase signaling in pro T and pro B cell development.
J. Exp. Med. 199:867–78
39. Kissel H, Timokhina I, Hardy MP, Rothschild G, Tajima Y, et al. 2000. Point mutation
in kit receptor tyrosine kinase reveals essential roles for kit signaling in spermatogenesis
and oogenesis without affecting other kit responses. EMBO J. 19:1312–26
www.annualreviews.org Molecular Pathobiology of GIST 579
Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2008.3:557-586. Downloaded from www.annualreviews.org
by Ben Gurion University Library on 05/12/12. For personal use only.
40. Chian R, Young S, Danilkovitch-Miagkova A, Ronnstrand L, Leonard E, et al. 2001.
Phosphatidylinositol 3 kinase contributes to the transformation of hematopoietic cells
by the D816V c-Kit mutant. Blood 98:1365–73
41. Mol CD, Dougan DR, Schneider TR, Skene RJ, Kraus ML, et al. 2004. Structural basis
for the autoinhibition and STI-571 inhibition of c-Kit tyrosine kinase. J. Biol. Chem.
279:31655–63
42. Mol CD, Lim KB, Sridhar V, Zou H, Chien EY, et al. 2003. Structure of a c-kit product
complex reveals the basis for kinase transactivation. J. Biol. Chem. 278:31461–64
43. Foster R, Griffith R, Ferrao P, Ashman L. 2004. Molecular basis of the constitutive
activity and STI571 resistance of Asp816Val mutant KIT receptor tyrosine kinase.
J. Mol. Graph. Model. 23:139–52
44. Xiang Z, Kreisel F, Cain J, Colson A, Tomasson MH. 2007. Neoplasia driven by mutant
c-KIT is mediated by intracellular, not plasma membrane, receptor signaling. Mol. Cell
Biol. 27:267–82
45. Liu H, Chen X, Focia PJ, He X. 2007. Structural basis for stem cell factor-KIT signaling
and activation of class III receptor tyrosine kinases. EMBO J. 26:891–901
46. Bauer S, Yu LK, Demetri GD, Fletcher JA. 2006. Heat shock protein 90 inhibition in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. Cancer Res. 66:9153–61
47. Fumo G, Akin C, Metcalfe DD, Neckers L. 2004. 17-Allylamino-17-
demethoxygeldanamycin (17-AAG) is effective in down-regulating mutated, constitutively
activated KIT protein in human mast cells. Blood 103:1078–84
48. Pauls K, Merkelbach-Bruse S, Thal D, Buttner R,Wardelmann E. 2005. PDGFRα- and
c-kit-mutated gastrointestinal stromal tumours (GISTs) are characterized by distinctive
histological and immunohistochemical features. Histopathology 46:166–75
49. Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, McGreevey L, Chen CJ, et al. 2003. PDGFRA
activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 299:708–10
50. Hirota S, Ohashi A, Nishida T, Isozaki K, Kinoshita K, et al. 2003. Gain-of-function
mutations of platelet-derived growth factor receptor α gene in gastrointestinal stromal
tumors. Gastroenterology 125:660–67
51. Wasag B, Debiec-Rychter M, Pauwels P, Stul M, Vranckx H, et al. 2004. Differential
expression of KIT/PDGFRA mutant isoforms in epithelioid and mixed variants of
gastrointestinal stromal tumors depends predominantly on the tumor site. Mod. Pathol.
17:889–94
52. Kang HJ, Nam SW, Kim H, Rhee H, Kim NG, et al. 2005. Correlation of KIT and
platelet-derived growth factor receptor α mutations with gene activation and expression
profiles in gastrointestinal stromal tumors. Oncogene 24:1066–74
53. Chompret A, Kannengiesser C, Barrois M, Terrier P, Dahan P, et al. 2004. PDGFRA
germline mutation in a family with multiple cases of gastrointestinal stromal tumor.
Gastroenterology 126:318–21
54. de Raedt T, Cools J, Debiec-Rychter M, Brems H, Mentens N, et al. 2006. Intestinal
neurofibromatosis is a subtype of familial GIST and results from a dominant activating
mutation in PDGFRA. Gastroenterology 131:1907–12
55. Matei D, Satpathy M, Cao L, Lai YC, Nakshatri H, Donner DB. 2007. The plateletderived
growth factor receptor α is destabilized by geldanamycins in cancer cells. J. Biol.
Chem. 282:445–53
56. Debiec-Rychter M, Wasag B, Stul M, De WI, Van Oosterom A, et al. 2004. Gastrointestinal
stromal tumours (GISTs) negative for KIT (CD117 antigen) immunoreactivity.
J. Pathol. 202:430–38
57. Medeiros F, Corless CL, Duensing A, Hornick JL, OliveiraAM,et al. 2004.KIT-negative
gastrointestinal stromal tumors: proof of concept and therapeutic implications. Am. J.
Surg. Pathol. 28:889–94
58. Sakurai S, Hasegawa T, Sakuma Y,Takazawa Y, Motegi A, et al. 2004. Myxoid epithelioid
gastrointestinal stromal tumor (GIST) with mast cell infiltrations: a subtype of GIST
with mutations of platelet-derived growth factor receptor α gene. Hum. Pathol. 35:1223–
30
59. Tzen CY, Mau BL. 2005. Analysis of CD117-negative gastrointestinal stromal tumors.
World J. Gastroenterol. 11:1052–55
60. Wardelmann E, Hrychyk A, Merkelbach-Bruse S, Pauls K, Goldstein J, et al. 2004.
Association of platelet-derived growth factor receptor α mutations with gastric primary
site and epithelioid or mixed cell morphology in gastrointestinal stromal tumors. J. Mol.
Diagn. 6:197–204
61. Wozniak A, Sciot R, Guillou L, Pauwels P,Wasag B, et al. 2007. Array CGH analysis in
primary gastrointestinal stromal tumors: cytogenetic profile correlates with anatomic site
and tumor aggressiveness, irrespective of mutational status. Genes Chromosomes Cancer
46:261–76
62. Antonescu CR, Viale A, Sarran L, Tschernyavsky SJ, Gonen M, et al. 2004. Gene expression
in gastrointestinal stromal tumors is distinguished by KIT genotype and anatomic
site. Clin. Cancer Res. 10:3282–90
63. Subramanian S, West RB, Corless CL, Ou W, Rubin BP, et al. 2004. Gastrointestinal
stromal tumors (GISTs) with KIT and PDGFRA mutations have distinct gene expression
profiles. Oncogene 23:7780–90
64. Beghini A, Tibiletti MG, Roversi G, Chiaravalli AM, Serio G, et al. 2001. Germline
mutation in the juxtamembrane domain of the kit gene in a family with gastrointestinal
stromal tumors and urticaria pigmentosa. Cancer 92:657–62
65. Hirota S, Nishida T, Isozaki K, Taniguchi M, Nishikawa K, et al. 2002. Familial gastrointestinal
stromal tumors associated with dysphagia and novel type germline mutation
of KIT gene. Gastroenterology 122:1493–99
66. Isozaki K, Terris B, Belghiti J, Schiffman S, Hirota S, Vanderwinden J-M. 2000.
Germline-activating mutation in the kinase domain of KIT gene in familial gastrointestinal
stromal tumors. Am. J. Pathol. 157:1581–85
67. Kang DY, Park CK, Choi JS, Jin SY, Kim HJ, et al. 2007. Multiple gastrointestinal
stromal tumors: clinicopathologic and genetic analysis of 12 patients. Am. J. Surg. Pathol.
31:224–32
68. Maeyama H, Hidaka E, Ota H, Minami S, Kajiyama M, et al. 2001. Familial gastrointestinal
stromal tumor with hyperpigmentation: association with a germline mutation of
the c-kit gene. Gastroenterology 120:210–15
69. Nishida T, Hirota S,Taniguchi M, Hashimoto K, Isozaki K, et al. 1998. Familial gastrointestinal
stromal tumours with germline mutation of the KIT gene. Nat. Genet. 19:323–24
70. Prakash S, Sarran L, Socci N, DeMatteo RP, Eisenstat J, et al. 2005. Gastrointestinal
stromal tumors in children and young adults: a clinicopathologic, molecular, and genomic
study of 15 cases and review of the literature. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 27:179–87
71. Carney JA. 1999. Gastric stromal sarcoma, pulmonary chondroma, and extra-adrenal
paraganglioma (Carney Triad): natural history, adrenocortical component, and possible
familial occurrence. Mayo Clin. Proc. 74:543–52
72. Andersson J, Sihto H, Meis-Kindblom JM, Joensuu H, Nupponen N, Kindblom LG.
2005. NF1-associated gastrointestinal stromal tumors have unique clinical, phenotypic,
and genotypic characteristics. Am. J. Surg. Pathol. 29:1170–76
73. Maertens O, Prenen H, Debiec-Rychter M,Wozniak A, Sciot R, et al. 2006. Molecular
pathogenesis of multiple gastrointestinal stromal tumors in NF1 patients. Hum. Mol.
Genet. 15:1015–23
74. Miettinen M, Fetsch JF, Sobin LH, Lasota J. 2006. Gastrointestinal stromal tumors in
patients with neurofibromatosis 1: a clinicopathologic and molecular genetic study of 45
cases. Am. J. Surg. Pathol. 30:90–96
75. Stewart DR, Corless CL, Rubin BP, Heinrich MC, Messiaen LM, et al. 2007. Mitotic recombination
as evidence of alternative pathogenesis of gastrointestinal stromal tumours
in neurofibromatosis type 1. J. Med. Genet. 44:e61
76. Agaimy A,Wunsch PH, Hofstaedter F, Blaszyk H, Rummele P, et al. 2007. Minute gastric
sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show
c-KIT mutations. Am. J. Surg. Pathol. 31:113–20
77. Corless CL, McGreevey L, Haley A, Town A, Heinrich MC. 2002. KIT mutations are
common in incidental gastrointestinal stromal tumors one centimeter or less in size. Am.
J. Pathol. 160:1567–72
78. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, Hishima T, Iwasaki Y, et al. 2006. High incidence
of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum. Pathol. 37:1527–35
79. Ernst SI, Hubbs AE, Przygodzki RM, Emory TS, Sobin LH, O’Leary TJ. 1998. KIT
mutation portends poor prognosis in gastrointestinal stromal/smooth muscle tumors.
Lab. Invest. 78:1633–36
80. Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, Miettinen M. 1999. Mutations in exon 11 of
c-Kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors
and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas. Am. J. Pathol. 154:53–60
81. Li SQ, O’Leary TJ, Sobin LH, Erozan YS, Rosenthal DL, Przygodzki RM. 2000. Analysis
of KIT mutation and protein expression in fine needle aspirates of gastrointestinal
stromal/smooth muscle tumors. Acta Cytolog. 44:981–86
82. Singer S, Rubin BP, Lux ML, Chen CJ, Demetri GD, et al. 2002. Prognostic value of
KIT mutation type, mitotic activity, and histologic subtype in gastrointestinal stromal
tumors. J. Clin. Oncol. 20:3898–905
83. Taniguchi M, Nishida T, Hirota S, Isozaki K, Ito T, et al. 1999. Effect of c-kit mutation
on prognosis of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res. 59:4297–300
84. Andersson J, Bumming P, Meis-Kindblom JM, Sihto H, Nupponen N, et al. 2006.
Gastrointestinal stromal tumors with KIT exon 11 deletions are associated with poor
prognosis. Gastroenterology 130:1573–81
85. Cho S, Kitadai Y, Yoshida S, Tanaka S, Yoshihara M, et al. 2006. Deletion of the KIT
gene is associated with liver metastasis and poor prognosis in patients with gastrointestinal
stromal tumor in the stomach. Int. J. Oncol. 28:1361–67
86. Liu XH, Bai CG, Xie Q, Feng F, Xu ZY, Ma DL. 2005. Prognostic value of KIT mutation
in gastrointestinal stromal tumors. World J. Gastroenterol. 11:3948–52
87. Martin J, Poveda A, Llombart-Bosch A, Ramos R, Lopez-Guerrero JA, et al. 2005.
Deletions affecting codons 557–558 of the c-KIT gene indicate a poor prognosis in
patients with completely resected gastrointestinal stromal tumors: a study by the Spanish
Group for Sarcoma Research (GEIS). J. Clin. Oncol. 23:6190–98
88. Wardelmann E, Losen I, Hans V, Neidt I, Speidel N, et al. 2003. Deletion of Trp-557
and Lys-558 in the juxtamembrane domain of the c-kit protooncogene is associated with
metastatic behavior of gastrointestinal stromal tumors. Int. J Cancer 106:887–95
89. Lasota J, Dansonka-Mieszkowska A, Sobin LH, Miettinen M. 2004. A great majority
of GISTs with PDGFRA mutations represent gastric tumors of low or no malignant
potential. Lab. Invest. 84:874–83
90. Lasota J, Stachura J, Miettinen M. 2006. GISTs with PDGFRA exon 14 mutations
represent subset of clinically favorable gastric tumors with epithelioid morphology. Lab.
Invest. 86:94–100
91. Gold JS, van der Zwan SM, Gonen M, Maki RG, Singer S, et al. 2007. Outcome of
metastatic GIST in the era before tyrosine kinase inhibitors. Ann. Surg. Oncol. 14:134–
42
92. Miettinen M, Kopczynski J, Makhlouf HR, Sarlomo-Rikala M, Gyorffy H, et al. 2003.
Gastrointestinal stromal tumors, intramural leiomyomas, and leiomyosarcomas in the
duodenum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of
167 cases. Am. J. Surg. Pathol. 27:625–41
93. Bergmann F, Gunawan B, Hermanns B, Hoer J, Schumpelick V, Fuzesi L. 1998. Cytogenetic
and morphologic characteristics of gastrointestinal stromal tumors. Recurrent
rearrangement of chromosome 1 and losses of chromosomes 14 and 22 as common
anomalies. Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 82:275–78
94. Debiec-Rychter M, Lasota J, Sarlomo-Rikala M, Kordek R, Miettinen M. 2001. Chromosomal
aberrations in malignant gastrointestinal stromal tumors: correlation with c-
KIT gene mutation. Cancer Genet. Cytogenet. 128:24–30
95. Fukasawa T, Chong JM, Sakurai S, Koshiishi N, Ikeno R, et al. 2000. Allelic loss of 14q
and 22q, NF2 mutation, and genetic instability occur independently of c-kit mutation in
gastrointestinal stromal tumor. Jpn. J. Cancer Res. 91:1241–49
96. Heinrich MC, Rubin BP, Longley BJ, Fletcher JA. 2002. Biology and genetic aspects of
gastrointestinal stromal tumors: KIT activation and cytogenetic alterations. Hum. Pathol.
33:484–95
97. Kim NG, Kim JJ, Ahn JY, Seong CM, Noh SH, et al. 2000. Putative chromosomal
deletions on 9P, 9Q and 22Q occur preferentially in malignant gastrointestinal stromal
tumors. Int. J. Cancer 85:633–38
98. el-Rifai W, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Miettinen M, Knuutila S. 2000. Highresolution
deletion mapping of chromosome 14 in stromal tumors of the gastrointestinal
tract suggests two distinct tumor suppressor loci. Genes Chromosomes Cancer 27:387–91
99. Gunawan B, von HA, Sander B, Schulten HJ, Haller F, et al. 2007. An oncogenetic
tree model in gastrointestinal stromal tumours (GISTs) identifies different pathways of
cytogenetic evolution with prognostic implications. J. Pathol. 211:463–70
100. El Rifai W, Sarlomo-Rikala M, Miettinen M, Knuutila S, Andersson LC. 1996. DNA
copy number losses in chromosome 14: an early change in gastrointestinal stromal tumors.
Cancer Res. 56:3230–33
101. O’ Leary T, Ernst S, Przygodzki R, Emory T, Sobin L. 1999. Loss of heterozygosity
at 1p36 predicts poor prognosis in gastrointestinal stromal/smooth muscle tumors. Lab.
Invest. 79:1461–67
102. Schurr P, Wolter S, Kaifi J, Reichelt U, Kleinhans H, et al. 2006. Microsatellite DNA
alterations of gastrointestinal stromal tumors are predictive for outcome. Clin. Cancer
Res. 12:5151–57
103. el-Rifai W, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Knuutila S, Miettinen M. 2000. DNA
sequence copy number changes in gastrointestinal stromal tumors: tumor progression
and prognostic significance. Cancer Res. 60:3899–903
104. el-Rifai W, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Miettinen M, Knuutila S. 2000. Highresolution
deletion mapping of chromosome 14 in stromal tumors of the gastrointestinal
tract suggests two distinct tumor suppressor loci. Genes Chromosomes Cancer 27:387–91
105. Schneider-Stock R, Boltze C, Lasota J, Miettinen M, Peters B, et al. 2003. High prognostic
value of p16INK4 alterations in gastrointestinal stromal tumors. J. Clin. Oncol.
21:1688–97
106. Perrone F, Tamborini E, Dagrada GP, Colombo F, Bonadiman L, et al. 2005. 9p21
locus analysis in high-risk gastrointestinal stromal tumors characterized for c-kit and
platelet-derived growth factor receptor α gene alterations. Cancer 104:159–69
107. Ricci R, Arena V, Castri F, Martini M, Maggiano N, et al. 2004. Role of p16/INK4a in
gastrointestinal stromal tumor progression. Am. J. Clin. Pathol. 122:35–43
108. Sabah M, Cummins R, Leader M, Kay E. 2004. Loss of heterozygosity of chromosome 9p
and loss of p16INK4A expression are associated with malignant gastrointestinal stromal
tumors. Mod. Pathol. 17:1364–71
109. Schneider-Stock R, Boltze C, Lasota J, Peters B, Corless CL, et al. 2005. Loss of p16 protein
defines high-risk patients with gastrointestinal stromal tumors: a tissue microarray
study. Clin. Cancer Res. 11:638–45
110. Nakamura N, Yamamoto H, Yao T, Oda Y, Nishiyama K, et al. 2005. Prognostic significance
of expressions of cell-cycle regulatory proteins in gastrointestinal stromal tumor
and the relevance of the risk grade. Hum. Pathol. 36:828–37
111. Pruneri G, Mazzarol G, Fabris S, Del CB, Bertolini F, et al. 2003. Cyclin D3 immunoreactivity
in gastrointestinal stromal tumors is independent of cyclin D3 gene amplification
and is associated with nuclear p27 accumulation. Mod. Pathol. 16:886–92
112. Nemoto Y, Mikami T, Hana K, Kikuchi S, Kobayashi N, et al. 2006. Correlation of
enhanced cell turnover with prognosis of gastrointestinal stromal tumors of the stomach:
relevance of cellularity and p27kip1. Pathol. Int. 56:724–31
113. Tornillo L, Duchini G, Carafa V, Lugli A, Dirnhofer S, et al. 2005. Patterns of gene
amplification in gastrointestinal stromal tumors (GIST). Lab. Invest. 85:921–31
114. Feakins RM. 2005. The expression of p53 and bcl-2 in gastrointestinal stromal tumours
is associated with anatomical site, and p53 expression is associated with grade and clinical
outcome. Histopathology 46:270–79
115. Panizo-Santos A, Sola I, Vega F, De Alava E, Lozano MD, et al. 2000. Predicting
metastatic risk of gastrointestinal stromal tumors: role of cell proliferation and cell cycle
regulatory proteins. Int. J. Surg. Pathol. 8:133–44
116. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Tervahartiala P, et al. 2001.
Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal
stromal tumor. N. Engl. J. Med. 1052:1052–56
117. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le CA, Schlemmer M, Hohenberger P, et al. 2006. KIT
mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal
stromal tumours. Eur. J. Cancer 42:1093–103
118. Corless CL, Schroeder A, Griffith D, Town A, McGreevey L, et al. 2005. PDGFRA
mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity
to imatinib. J. Clin. Oncol. 23:5357–64
119. Weisberg E,Wright RD, Jiang J, Ray A, Moreno D, et al. 2006. Effects of PKC412, nilotinib,
and imatinib against GIST-associated PDGFRA mutants with differential imatinib
sensitivity. Gastroenterology 131:1734–42
120. Heinrich MC, Corless CL, Blanke CD, Demetri GD, Joensuu H, et al. 2006. Molecular
correlates of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. J. Clin. Oncol.
24:4764–74
121. Van den Abbeele AD, Badawi RD. 2002. Use of positron emission tomography in oncology
and its potential role to assess response to imatinib mesylate therapy in gastrointestinal
stromal tumors (GISTs). Eur. J. Cancer 38(Suppl. 5):S60–S65
122. Choi H, Charnsangavej C, de Castro FS, Tamm EP, Benjamin RS, et al. 2004. CT
evaluation of the response of gastrointestinal stromal tumors after imatinib mesylate
treatment: a quantitative analysis correlated with FDG PET findings. Am. J. Roentgenol.
183:1619–28
123. Sharma SV, Gajowniczek P,Way IP, Lee DY, Jiang J, et al. 2006. A common signaling
cascade may underlie “addiction” to the Src, BCR-ABL, and EGF receptor oncogenes.
Cancer Cell 10:425–35
124. Liu Y, Tseng M, Perdreau SA, Rossi F, Antonescu C, et al. 2007. Histone H2AX is
a mediator of gastrointestinal stromal tumor cell apoptosis following treatment with
imatinib mesylate. Cancer Res. 67:2685–92
125. Agaram NP, Besmer P, Wong GC, Guo T, Socci ND, et al. 2007. Pathologic and
molecular heterogeneity in imatinib-stable or imatinib-responsive gastrointestinal stromal
tumors. Clin. Cancer Res. 13:170–81
126. Bickenbach K,Wilcox R, Veerapong J, Kindler HL, Posner MC, et al. 2007. A review of
resistance patterns and phenotypic changes in gastrointestinal stromal tumors following
imatinib mesylate therapy. J. Gastrointest. Surg. 11:758–66
127. Antonescu CR, Besmer P, Guo T, Arkun K, Hom G, et al. 2005. Acquired resistance
to imatinib in gastrointestinal stromal tumor occurs through secondary gene mutation.
Clin. Cancer Res. 11:4182–90
128. Chen LL, Trent JC, Wu EF, Fuller GN, Ramdas L, et al. 2004. A missense mutation
in KIT kinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal
tumors. Cancer Res. 64:5913–19
129. Debiec-Rychter M, Cools J, Dumez H, Sciot R, Stul M, et al. 2005. Mechanisms of
resistance to imatinib mesylate in gastrointestinal stromal tumors and activity of the
PKC412 inhibitor against imatinib-resistant mutants. Gastroenterology 128:270–79
130. Grimpen F, Yip D, McArthur G, Waring P, Goldstein D, et al. 2005. Resistance to
imatinib, low-grade FDG-avidity on PET, and acquired KIT exon 17 mutation in gastrointestinal
stromal tumour. Lancet Oncol. 6:724–27
131. Koyama T, Nimura H, Kobayashi K, Marushima H, Odaira H, et al. 2006. Recurrent
gastrointestinal stromal tumor (GIST) of the stomach associated with a novel c-kit mutation
after imatinib treatment. Gastric Cancer 9:235–39
132. Wakai T, Kanda T, Hirota S, Ohashi A, Shirai Y, Hatakeyama K. 2004. Late resistance
to imatinib therapy in a metastatic gastrointestinal stromal tumour is associated with a
second KIT mutation. Br. J. Cancer 90:2059–61
133. Wardelmann E, Thomas N, Merkelbach-Bruse S, Pauls K, Speidel N, et al. 2005. Acquired
resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumours caused by multiple KIT
mutations. Lancet Oncol. 6:249–51
134. Loughrey MB,Waring PM, Dobrovic A, Demetri G, Kovalenko S, McArthur G. 2006.
Polyclonal resistance in gastrointestinal stromal tumor treated with sequential kinase
inhibitors. Clin. Cancer Res. 12:6205–6
135. Wardelmann E, Merkelbach-Bruse S, Pauls K, Thomas N, Schildhaus HU, et al. 2006.
Polyclonal evolution of multiple secondary KIT mutations in gastrointestinal stromal
tumors under treatment with imatinib mesylate. Clin. Cancer Res. 12:1743–49
136. Heinrich M, Maki G, Corless C, Antonescu CR, Fletcher J, et al. 2006. 2006 ASCO
Annu. Meet. Proc. 24(18S):520S (Abstr.)
136a. Heinrich MC, Corless CL, Liegl B, Fletcher CD, Raut CP, et al. 2007. 2007 ASCO
Annu. Meet. Proc. 25(18S):10006 (Abstr.)
137. Miettinen M, Lasota J. 2006. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis
at different sites. Semin. Diagn. Pathol. 23:70–83
138. Debiec-Rychter M, Dumez H, Judson I, Wasag B, Verweij J, et al. 2004. Use of c-
KIT/PDGFRA mutational analysis to predict the clinical response to imatinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumours entered on phase I and II studies of the
EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur. J. Cancer 40:689–95
139. Heinrich M, Shoemaker JS, Corless C, Hollis D, Demetri G, et al. 2005. 2005 ASCO
Annu. Meeting Proc. 23(16s):3s (Abstr.)
שינוי גודל גופנים
X